Philadelphia kromosom - Philadelphia chromosome
| Philadelphia kromosom | |
|---|---|
 | |
| En metafasecelle positiv for bcr/abl -omorganisering ved bruk av FISH | |
| Spesialitet |
Onkologi 
|
Den Philadelphia kromosom eller Philadelphia translokasjon ( Ph ) er en spesifikk genetisk abnormitet i kromosom 22 av leukemi kreftceller (særlig kronisk myelogen leukemi (CML) celler). Dette kromosomet er defekt og uvanlig kort på grunn av gjensidig translokasjon , t (9; 22) (q34; q11), av genetisk materiale mellom kromosom 9 og kromosom 22 , og inneholder et fusjonsgen kalt BCR-ABL1 . Dette genet er den ABL1 genet til kromosom 9 sammenstilt på stoppunkt klynge region BCR -genet til kromosom 22, som koder for et hybridprotein: en tyrosinkinase aliserte protein som er "alltid på", som gjør at cellen deles ukontrollert ved å avbryte stabiliteten genomet og svekker ulike signalveier som styrer cellesyklusen.
Tilstedeværelsen av denne translokasjonen er nødvendig for diagnose av CML; med andre ord, alle tilfeller av CML er positive for BCR-ABL1 . (Noen tilfeller er forvirret av enten en kryptisk translokasjon som er usynlig på G-båndede kromosompreparater, eller en variant-translokasjon som involverer et annet kromosom eller kromosomer, så vel som den lange armen til kromosomer 9 og 22. Andre lignende, men virkelig Ph-negative forhold er betraktet som CML-lignende myeloproliferative neoplasmer.) Tilstedeværelsen av Philadelphia (Ph) -kromosomet er imidlertid ikke tilstrekkelig spesifikk til å diagnostisere CML, siden det også finnes ved akutt lymfoblastisk leukemi (aka ALL, 25–30% av voksne tilfeller og 2– 10% av pediatriske tilfeller) og noen ganger ved akutt myelogen leukemi (AML) samt blandet fenotype akutt leukemi (MPAL).
Molekylbiologi
Kromosomdefekten i Philadelphia -kromosomet er en gjensidig translokasjon , der deler av to kromosomer, 9 og 22, bytter plass. Resultatet er at et fusjonsgen dannes ved å sette ABL1 -genet på kromosom 9 (region q34) ved siden av en del av BCR (breakpoint cluster region) -genet på kromosom 22 (region q11). Dette er en gjensidig translokasjon, som skaper et langstrakt kromosom 9 (betegnet et derivatkromosom eller der 9 ), og et avkortet kromosom 22 ( Philadelphia-kromosomet, 22q-). I samsvar med International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) er denne kromosomale translokasjonen betegnet som t (9; 22) (q34; q11). Symbolet ABL1 er avledet fra Abelson , navnet på et leukemi -virus som bærer et lignende protein. Symbolet BCR er avledet fra breakpoint cluster -regionen, et gen som koder for et protein som fungerer som en guaninnukleotidutvekslingsfaktor for Rho GTPase -proteiner
Translokasjon resulterer i en onkogen BCR-ABL1 genfusjon som finnes på det kortere derivatkromosomet 22. Dette genet koder for et BCR-ABL1 fusjonsprotein. Avhengig av den nøyaktige plasseringen av fusjonen, kan molekylvekten til dette proteinet variere fra 185 til 210 kDa . Følgelig omtales hybrid BCR-ABL1-fusjonsproteinet som p210 eller p185.
Tre klinisk viktige varianter som er kodet av fusjonsgenet er isoformene p190, p210 og p230. p190 er vanligvis assosiert med B-celle akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), mens p210 generelt er assosiert med kronisk myeloid leukemi, men kan også være assosiert med ALL og AML. p230 er vanligvis forbundet med kronisk myelogen leukemi assosiert med nøytrofili og trombocytose (CML-N). I tillegg kan den P190 isoform også uttrykkes som en spleisevariant av P210.
ABL1-genet uttrykker et membranassosiert protein, en tyrosinkinase , og BCR-ABL1-transkriptet blir også oversatt til en tyrosinkinase som inneholder domener fra både BCR- og ABL1-genene. Aktiviteten til tyrosinkinaser reguleres vanligvis på en autoinhiberende måte, men BCR-ABL1-fusjonsgenet koder for et protein som er "alltid på" eller konstitutivt aktivert, noe som fører til svekket DNA-binding og uregulert celledeling (dvs. kreft). Dette skyldes utskifting av det myristoylerte cap -området, som når det er tilstede induserer en konformasjonsendring som gjør kinasedomenet inaktivt, med en avkortet del av BCR -proteinet. Selv om BCR -regionen også uttrykker serin/treoninkinaser, er tyrosinkinasefunksjonen veldig relevant for legemiddelbehandling. Siden de N-terminale Y177- og CC-domenene fra BCR koder for den konstituerende aktiveringen av ABL1-kinasen, er disse områdene målrettet i terapier for å nedregulere BCR-ABL1-kinaseaktivitet. Tyrosinkinasehemmere spesifikke for slike domener som CC, Y177 og Rho (for eksempel imatinib og sunitinib ) er viktige legemidler mot en rekke kreftformer, inkludert CML, nyrecellekarsinom (RCC) og gastrointestinale stromale svulster (GIST).
Det sammensmeltede BCR-ABL1- proteinet interagerer med interleukin-3-reseptoren beta (c) underenhet og modereres av en aktiveringssløyfe innenfor SH1-domenet, som slås på når det bindes til ATP og utløser nedstrømsveier. ABL1 tyrosinkinaseaktiviteten til BCR-ABL1 er forhøyet i forhold til villtype ABL1. Siden ABL aktiverer en rekke cellesyklus -controlling proteiner og enzymer , resultatet av BCR-ABL1 fusjon er å øke hastigheten på celledeling. Videre hemmer det DNA -reparasjon , forårsaker genomisk ustabilitet og potensielt forårsaker fryktet eksplosjonskrise i CML.
Proliferative roller ved leukemi
BCR-ABL1-fusjonsgenet og proteinet kodet av Philadelphia-kromosomet påvirker flere signalveier som direkte påvirker apoptotisk potensial, celledelingshastigheter og forskjellige stadier av cellesyklusen for å oppnå ukontrollert spredning karakteristisk for CML og ALL.
JAK/STAT -sti
Spesielt viktig for overlevelse og spredning av myelogene leukemiceller i mikromiljøet i benmargen er cytokin og vekstfaktorsignalering. De JAK / STAT -reaksjonsvei moderate mange av disse effektorer ved å aktivere statistikker, som er transkripsjonsfaktorer med evnen til å modulere cytokinreseptorer og vekstfaktorer. JAK2 fosforylerer BCR-ABL-fusjonsproteinet ved Y177 og stabiliserer fusjonsproteinet, styrker tumorigent cellesignalering. JAK2 -mutasjoner har vist seg å være sentrale for myeloproliferative neoplasmer og JAK -kinaser spiller en sentral rolle i å drive hematologiske maligniteter (JAK blodjournal). ALLE og CML-terapier har målrettet JAK2 så vel som BCR-ABL ved bruk av nilotinib og ruxolitinib i murine modeller for å nedregulere nedstrøms cytokinsignalering ved å dempe STAT3- og STAT5-transkripsjonsaktivering (appelmann et al). Samspillet mellom JAK2 og BCR-ABL innenfor disse hematopoietiske malignitetene innebærer en viktig rolle for JAK-STAT-mediert cytokinsignal for å fremme veksten av leukemiske celler som viser Ph-kromosomet og BCR-ABL tyrosinkinaseaktivitet. Selv om sentraliteten til JAK2-veien til direkte spredning i CML har blitt diskutert, har dens rolle som en nedstrøms effektor av BCR-ABL tyrosinkinase blitt opprettholdt. Virkninger på cellesyklusen via JAK-STAT er stort sett perifere, men ved å direkte påvirke vedlikeholdet av den hematopoietiske nisjen og dens omgivende mikromiljø, spiller BCR-ABL-oppregulering av JAK-STAT-signal en viktig rolle i å opprettholde leukemisk cellevekst og -deling.
Ras/MAPK/ERK -sti
De Ras / MAPK / ERK- reaksjonsveien releer signaler til nukleære transkripsjonsfaktorer og spiller en rolle i styrende cellesykluskontroll og differensiering. I Ph-kromosomholdige celler aktiverer BCR-ABL tyrosinkinasen RAS/RAF/MEK/ERK-banen, noe som resulterer i uregulert cellespredning via gentranskripsjon i kjernen. BCR-ABL tyrosinkinasen aktiverer Ras via fosforylering av GAB2-proteinet, som er avhengig av BCR-lokalisert fosforylering av Y177. Spesielt Ras er vist å være et viktig nedstrøms mål for BCR-ABL1 i CML, ettersom Ras-mutanter i murine modeller forstyrrer utviklingen av CML assosiert med BCR-ABL1-genet (Effekt av Ras-inhibering ved hematopoiesis og BCR/ABL leukemogenese). Ras/RAF/MEK/ERK -banen er også involvert i overuttrykk av osteopontin (OPN), noe som er viktig for vedlikehold av den hematopoietiske stamcellenisjen, som indirekte påvirker ukontrollert spredning som er karakteristisk for leukemiske celler. BCR-ABL-fusjonsceller viser også konstituerende høye nivåer av aktivert Ras bundet til GTP, og aktiverer en Ras-avhengig signalvei som har vist seg å hemme apoptose nedstrøms BCR-ABL (Cortez et al). Interaksjoner med IL-3-reseptoren induserer også Ras/RAF/MEK/ERK-veien til fosforylering av transkripsjonsfaktorer som spiller en rolle i å drive G1/S-overgangen til cellesyklusen.
DNA -binding og apoptose
C-Abl-genet i villtypeceller er implisert i DNA-binding, som påvirker prosesser som DNA-transkripsjon, reparasjon, apoptose og andre prosesser som ligger til grunn for cellesyklusen. Selv om arten av denne interaksjonen har blitt diskutert, finnes det bevis som tyder på at c-Abl fosforylerer HIPK2 , en serin/treoninkinase, som respons på DNA-skade og fremmer apoptose i normale celler. BCR-ABL-fusjonen, derimot, har vist seg å hemme apoptose, men effekten på spesielt DNA-binding er uklar. Ved apoptotisk inhibering har BCR-ABL-celler vist seg å være resistente mot medikamentindusert apoptose, men har også en proapoptotisk ekspresjonsprofil ved økte ekspresjonsnivåer på p53, p21 og Bax. Funksjonen til disse pro-apoptotiske proteinene er imidlertid svekket, og apoptose utføres ikke i disse cellene. BCR-ABL har også vært involvert i å forhindre caspase 9 og caspase 3-behandling, noe som øker den hemmende effekten. En annen faktor som forhindrer cellesyklusprogresjon og apoptose er sletting av IKAROS -genet, som presenteres i> 80% av Ph -kromosom -positive ALL -tilfeller. IKAROS-genet er kritisk for pre-B-celle reseptormediert cellesyklusstans i ALLE celler som er positive for Ph, som ved nedsatt funksjon gir en mekanisme for ukontrollert cellesyklusprogresjon og spredning av defekte celler som oppmuntret av BCR-ABL tyrosinkinasesignalering.
Nomenklatur
Philadelphia-kromosomet er betegnet Ph (eller Ph ') -kromosom og angir det forkortede kromosomet 22 som koder for BCR-ABL-fusjonsgenet/proteinkinasen. Det stammer fra translokasjonen, som kalles t (9; 22) (q34.1; q11.2) , mellom kromosom 9 og kromosom 22, med brudd som skjer i region (3), bånd (4), underbånd ( 1) av den lange armen (q) på kromosom 9 og region (1), båndet (1), underbåndet (2) på den lange armen (q) på kromosom 22. Derfor er kromosombruddene skrevet som (9q34. 1) og (22q11.2), henholdsvis, ved bruk av ISCN -standarder.
Terapi
Tyrosinkinasehemmere
På slutten av 1990-tallet ble STI-571 ( imatinib , Gleevec/Glivec) identifisert av legemiddelfirmaet Novartis (den gang kjent som Ciba Geigy) i skjermer med høy gjennomstrømning for tyrosinkinasehemmere . Påfølgende kliniske studier ledet av Dr. Brian J. Druker ved Oregon Health & Science University i samarbeid med Dr. Charles Sawyers og Dr. Moshe Talpaz viste at STI-571 hemmer spredning av BCR-ABL-uttrykkende hematopoietiske celler. Selv om det ikke utryddet CML -celler, begrenset det sterkt veksten av svulstklonen og reduserte risikoen for den fryktede " blast -krisen ". I 2000 bestemte Dr. John Kuriyan mekanismen for hvordan STI-571 hemmer Abl-kinasedomenet. Det ble markedsført i 2001 av Novartis som imatinibmesylat (Gleevec i USA, Glivec i Europa).
Andre farmakologiske hemmere utvikles, som er mer potente og/eller er aktive mot de fremvoksende Gleevec/Glivec-resistente BCR-abl-klonene hos behandlede pasienter. Flertallet av disse resistente klonene er punktmutasjoner i kinasen av BCR-abl. Nye hemmere inkluderer dasatinib og nilotinib , som er betydelig sterkere enn imatinib og kan overvinne resistens. Kombinasjonsterapier med nilotinib og ruxolitnib har også vist suksess med å undertrykke resistens ved å målrette JAK-STAT og BCR-ABL stadier samtidig. Små molekylhemmere , som arsen-trioksid og geldanamycin- analoger, har også blitt identifisert ved nedregulering av BCR-ABL kinase-oversettelse og fremme nedbrytning av protease.
Axitinib , et legemiddel som brukes til å behandle nyrecellekarsinom, har vist seg å være effektivt for å hemme Abl-kinaseaktiviteten hos pasienter med BCR-ABL1 (T315I). T315I -mutasjonen i fusjonsgenet gir resistens mot andre tyrosinkinasehemmere som imatinib, men axitinib har blitt brukt for å behandle en pasient med ALLE som bærer denne mutasjonen, så vel som CML -celler i kultur.
Behandling av pediatrisk Ph+ ALL med en kombinasjon av standard kjemoterapi og RTK -hemmere kan resultere i remisjon, men det kurative potensialet er ukjent.
Blod- eller margtransplantasjoner
Et potensielt helbredende, men risikabelt alternativ for pediatrisk Ph+ ALL eller Ph+ CML er benmargstransplantasjon eller blodtransplantasjon , men kjemoterapi foretrekkes av noen for å oppnå første remisjon (CR1). For noen kan benmargstransplantasjon fra en matchende søskendonor eller en matchet, ikke -relatert donor bli begunstiget når remisjon oppnås.
Ledningen blod transplantasjon er foretrukket av noen når en 10/10 benmargs kamp er ikke tilgjengelige, og ledningen blod transplantasjon kan ha visse fordeler, blant annet en redusert forekomst av transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD), som er en vanlig og betydelig komplikasjon av transplantasjon. Imidlertid krever transplantasjon med ledningsblod noen ganger lengre tid for engraftment, noe som kan øke potensialet for komplikasjoner på grunn av infeksjon. Uavhengig av transplantasjonstype er transplantasjonsrelatert dødelighet og tilbakefall mulig, og frekvensene kan endres etter hvert som behandlingsprotokollene forbedres. For andre remisjoner (CR2), hvis oppnådd, er både cellegift- og transplantasjonsalternativer mulige, og mange leger foretrekker transplantasjon.
Historie
Philadelphia -kromosomet ble først oppdaget og beskrevet i 1959 av David Hungerford ved Lankenau Hospital's Institute for Cancer Research , som fusjonerte med American Oncology Hospital i 1974 for å opprette Fox Chase Cancer Center , sammen med Peter Nowell fra University of Pennsylvania School of Medicine . Den genetiske abnormiteten Hungerford og Nowell fant ble oppkalt etter byen der begge organisasjonene befant seg.
Hungerford skrev sin doktoravhandling om kromosomer i et genetisk laboratorium ved det som da var Institute for Cancer Research ved Lankenau Hospital Research Institute, og oppdaget en feil i kromosomer fra blodcellene til pasienter med leukemi. Denne grunnobservasjonen var den første genetiske defekten som ble knyttet til en spesifikk kreft hos mennesker. Nowell var en patolog ved University of Pennsylvania som også studerte leukemiceller under mikroskopet da han la merke til celler med denne genetiske feilen ved å dele seg. Til hans overraskelse var kromosomene deres - vanligvis en utydelig floke - synlige som separate strukturer. I søket etter en ekspert på kromosomer fant Nowell Hungerford lokalt på Lankenau. Mens han utførte sine mikroskopiske studier, videreførte Hungerford sine observasjoner med oppdagelsen av at visse leukemiceller hadde et unormalt kort kromosom 22. Deretter ble mutasjonen han observerte kjent som Philadelphia -kromosomet.
I 1973 identifiserte Janet Rowley ved University of Chicago mekanismen som Philadelphia -kromosomet oppstår som en translokasjon.
Se også
Referanser
Eksterne linker
| Klassifisering |
|---|
- Philadelphia+kromosom ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- bcr-abl+Fusion+Proteiner ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)