Fosfoinositid 3 -kinase - Phosphoinositide 3-kinase
| Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-kinase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 PIK-93-hemmer (gul) bundet til PI3K 110 gamma-underenhet.
| |||||||||
| Identifikatorer | |||||||||
| Symbol | PI3K | ||||||||
| Pfam | PF00454 | ||||||||
| InterPro | IPR000403 | ||||||||
| SMART | SM00146 | ||||||||
| PROSIT | PDOC00710 | ||||||||
| SCOP2 | 3gmm / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| OPM superfamilie | 265 | ||||||||
| OPM -protein | 3 ml 9 | ||||||||
| |||||||||
| Fosfoinositid 3-kinase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatorer | |||||||||
| EF -nr. | 2.7.1.137 | ||||||||
| CAS -nr. | 115926-52-8 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz -visning | ||||||||
| BRENDA | BRENDA -oppføring | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme utsikt | ||||||||
| KEGG | KEGG -oppføring | ||||||||
| MetaCyc | metabolsk vei | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB -strukturer | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Fosfoinositid 3-kinaser ( PI3Ks ), også kalt fosfatidylinositol 3-kinaser , er en familie av enzymer som er involvert i mobilfunksjoner som cellevekst, spredning, differensiering, motilitet, overlevelse og intracellulær handel, som igjen er involvert i kreft.
PI3K er en familie av beslektede intracellulære signaltransducer -enzymer som er i stand til å fosforylere hydroksylgruppen i 3 -stillinger i inositolringen til fosfatidylinositol (PtdIns). Veien, med onkogen PIK3CA og tumorundertrykkende gen PTEN , er involvert i kreftsvulsters følsomhet overfor insulin og IGF1 , og i kaloribegrensning .
Oppdagelse
Oppdagelsen av PI3Ks av Lewis Cantley og kolleger begynte med identifiseringen av en tidligere ukjent fosfoinositid kinase assosiert med polyoma midt -T -protein. De observerte unik substratspesifisitet og kromatografiske egenskaper til produktene fra lipidkinasen, noe som førte til oppdagelsen av at denne fosfoinositidkinasen hadde en enestående evne til å fosforylere fosfoinositider på 3' -posisjonen til inositolringen. Deretter demonstrerte Cantley og kolleger at enzymet in vivo foretrekker PtdIns (4,5) P2 som et substrat, og produserer de nye fosfoinositid PtdIns (3,4,5) P3 som tidligere er identifisert hos nøytrofile.
Klasser
PI3K -familien er delt inn i fire forskjellige klasser: klasse I , klasse II , klasse III og klasse IV. Klassifiseringene er basert på primærstruktur, regulering og spesifisitet av lipidsubstrat in vitro .
Klasse I
Klasse I PI3K katalyserer omdannelsen av fosfatidylinositol (4,5) -bisfosfat (PI (4,5) P 2 ) til fosfatidylinositol (3,4,5) -trisfosfat (PI (3,4,5) P 3 ) in vivo . Mens de er in vitro, har de også vist seg å konvertere fosfatidylinositol (PI) til fosfatidylinositol 3-fosfat (PI3P) og fosfatidylinositol 4-fosfat (PI4P) til fosfatidylinositol (3,4) -bisfosfat (PI (3,4) P 2 ) , er disse reaksjonene sterkt misfornøyd in vivo. PI3K aktiveres av G-proteinkoblede reseptorer og tyrosinkinase-reseptorer .
Klasse I PI3K er heterodimere molekyler sammensatt av en regulatorisk og en katalytisk underenhet ; de er videre delt mellom IA og IB undergrupper på sekvenslikhet. Klasse IA PI3K er sammensatt av en heterodimer mellom en p110 katalytisk underenhet og en p85 regulatorisk underenhet. Det er fem varianter av den regulatoriske underenheten p85 , betegnet p85α , p55α , p50α , p85β og p55γ . Det er også tre varianter av p110 katalytisk subenhet betegnet p110α, β eller δ katalytisk subenhet. De tre første regulatoriske underenhetene er alle spleisevarianter av det samme genet ( Pik3r1 ), de to andre uttrykkes av andre gener (henholdsvis Pik3r2 og Pik3r3, p85β og p55γ). Den mest uttrykte regulatoriske underenheten er p85α; alle tre katalytiske underenhetene uttrykkes med separate gener ( Pik3ca , Pik3cb og Pik3cd for henholdsvis p110α , p110β og p110δ ). De to første p110 -isoformene (α og β) uttrykkes i alle celler, men p110δ uttrykkes hovedsakelig i leukocytter , og det har blitt antydet at den utviklet seg parallelt med det adaptive immunsystemet. De regulatoriske p101- og katalytiske p110γ -underenhetene omfatter klasse IB PI3Ks og er kodet av et enkelt gen hver ( Pik3cg for p110γ og Pik3r5 for p101 ).
Underenhetene p85 inneholder SH2- og SH3 -domener ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833 ). SH2 -domenene binder fortrinnsvis til fosforylerte tyrosinrester i aminosyresekvens -konteksten YXXM.
Klasse II og III
Klasse II og III PI3K er differensiert fra klasse I ved struktur og funksjon. Det særegne trekket ved klasse II PI3K er det C-terminale C2-domenet. Dette domenet mangler kritiske Asp -rester for å koordinere binding av Ca 2+ , noe som tyder på at klasse II PI3K bind lipider på en Ca 2+ -avhengig måte.
Klasse II omfatter tre katalytiske isoformer (C2α, C2β og C2γ), men, i motsetning til klasse I og III, ingen regulatoriske proteiner. Klasse II katalyserer fremstillingen av PI (3) P fra PI PI og (3,4) P 2 PI (4) P; Imidlertid er lite kjent om deres rolle i immunceller. PI (3,4) P 2 har imidlertid vist seg å spille en rolle i invagasjonsfasen av clathrin-mediert endocytose. C2α og C2β uttrykkes gjennom kroppen, men ekspresjon av C2γ er begrenset til hepatocytter .
Klasse III PI3K produserer bare PI (3) P fra PI, men ligner mer struktur I klasse I, ettersom de eksisterer som heterodimerer av en katalytisk ( Vps34 ) og en regulatorisk (Vps15/p150) underenhet. Klasse III ser ut til å være hovedsakelig involvert i handel med proteiner og vesikler. Det er imidlertid bevis som viser at de er i stand til å bidra til effektiviteten av flere prosesser som er viktige for immunceller, ikke minst fagocytose .
Klasse IV
En gruppe mer fjernt beslektede enzymer blir noen ganger referert til som klasse IV PI3K. Den består av ataxia telangiectasia mutert (ATM), ataxia telangiectasia og Rad3-relatert (ATR), DNA-avhengig proteinkinase (DNA-PK) og pattedyrmål for rapamycin (mTOR). De er proteinserin/treoninkinaser.
Menneskelige gener
| gruppe | genet | protein | aliaser | EF -nummer |
|---|---|---|---|---|
| klasse 1 katalytisk | PIK3CA | PI3K, katalytisk, alfa -polypeptid | p110-α | 2.7.1.153 |
| PIK3CB | PI3K, katalytisk, beta -polypeptid | p110-β | ||
| PIK3CG | PI3K, katalytisk, gammapolypeptid | p110-γ | ||
| PIK3CD | PI3K, katalytisk, delta -polypeptid | p110-δ | ||
| klasse 1 regulator | PIK3R1 | PI3K, regulatorisk underenhet 1 (alfa) | p85-α | Ikke tilgjengelig |
| PIK3R2 | PI3K, regulatorisk underenhet 2 (beta) | p85-β | ||
| PIK3R3 | PI3K, regulatorisk underenhet 3 (gamma) | p55-γ | ||
| PIK3R4 | PI3K, regulatorisk underenhet 4 | p150 | ||
| PIK3R5 | PI3K, regulatorisk underenhet 5 | s101 | ||
| PIK3R6 | PI3K, regulatorisk underenhet 6 | s87 | ||
| klasse 2 | PIK3C2A | PI3K, klasse 2, alfa -polypeptid | PI3K-C2α | 2.7.1.154 |
| PIK3C2B | PI3K, klasse 2, beta -polypeptid | PI3K-C2β | ||
| PIK3C2G | PI3K, klasse 2, gammapolypeptid | PI3K-C2γ | ||
| klasse 3 | PIK3C3 | PI3K, klasse 3 | Vps34 | 2.7.1.137 |
Mekanisme
De forskjellige 3-fosforylerte fosfoinositidene som produseres av PI3Ks ( PtdIns3P , PtdIns (3,4) P2 , PtdIns (3,5) P2 og PtdIns (3,4,5) P3 ) fungerer i en mekanisme som en assortert gruppe av signalproteiner som inneholder PX-domener , pleckstrin-homologidomener (PH-domener), FYVE-domener eller andre fosfoinositidbindende domener, rekrutteres til forskjellige cellemembraner.
Funksjon
PI3K har blitt knyttet til en usedvanlig mangfoldig gruppe av mobilfunksjoner, inkludert cellevekst, spredning, differensiering, motilitet, overlevelse og intracellulær handel. Mange av disse funksjonene relaterer seg til evnen til klasse I PI3Ks til å aktivere proteinkinase B (PKB, aka Akt) som i PI3K/AKT/mTOR -banen . De p110δ og p110γ isoformene regulere forskjellige aspekter av immunresponser. PI3K er også en sentral komponent i insulinsignalveien . Derfor er det stor interesse for rollen som PI3K -signalering i diabetes mellitus .
Mekanisme
Den pleckstrin homologi domene av AKT bindes direkte til ptdins (3,4,5) P3 og ptdins (3,4) P2 , som er produsert av aktiverte PI3Ks. Siden PtdIns (3,4,5) P3 og PtdIns (3,4) P2 er begrenset til plasmamembranen, resulterer dette i translokasjon av AKT til plasmamembranen. På samme måte inneholder den fosfoinositidavhengige kinase-1 (PDK1 eller, sjelden referert til som PDPK1) også et pleckstrin-homologidomene som binder seg direkte til PtdIns (3,4,5) P3 og PtdIns (3,4) P2, noe som får det til å translokere også til plasmamembranen ved PI3K -aktivering. Samspillet mellom aktivert PDK1 og AKT lar AKT bli fosforylert av PDK1 på treonin 308, noe som fører til delvis aktivering av AKT. Full aktivering av AKT skjer ved fosforylering av serin 473 av TORC2 -komplekset i mTOR -proteinkinasen .
Det har vist seg at PI3K/AKT -banen er nødvendig for et ekstremt mangfoldig utvalg av cellulære aktiviteter - særlig cellulær spredning og overlevelse. For eksempel ble det vist å være involvert i beskyttelsen av astrocytter mot ceramidindusert apoptose.
Mange andre proteiner er identifisert som er regulert av PtdIns (3,4,5) P3, inkludert Brutons tyrosinkinase (BTK), generell reseptor for fosfoinositider-1 (GRP1) og O-koblet N-acetylglukosamin (O-GlcNAc ) transferase .
PtdIns (3,4,5) P3 aktiverer også guanin -nukleotid -utvekslingsfaktorer (GEF) som aktiverer GTPase Rac1, noe som fører til aktinpolymerisering og cytoskeletal omorganisering.
Kreft
Den klassen IA PI3K p110α er mutert i mange kreftformer. Mange av disse mutasjonene gjør at kinasen blir mer aktiv. Det er den mest muterte kinasen i glioblastoma, den mest ondartede primære hjernesvulsten. PtdIns (3,4,5) P 3 fosfatase PTEN som motvirker PI3K -signalering er fraværende fra mange svulster. I tillegg blir den epidermale vekstfaktorreseptoren EGFR som fungerer oppstrøms PI3K mutasjonsmessig aktivert eller overuttrykt ved kreft. Derfor bidrar PI3K -aktiviteten betydelig til celletransformasjon og utvikling av kreft . Det har blitt vist at ondartede B -celler opprettholder en "tonisk" aktivitet av PI3K/Akt -aksen via oppregulering av et adapterprotein GAB1, og dette gjør det også mulig for B -celler å overleve målrettet terapi med BCR -hemmere.
Læring og minne
PI3K har også vært implisert i langsiktig potensiering (LTP). Om de kreves for uttrykket eller induksjon av LTP, diskuteres fortsatt. Hos mus hippocampus CA1 -nevroner er visse PI3K -komplekser kompleksert med AMPA -reseptorer og deles opp ved den postsynaptiske tettheten av glutamatergiske synapser. PI3K fosforyleres ved NMDA -reseptoravhengig CaMKII -aktivitet, og det letter deretter innsetting av AMPA -R GluR1 -underenheter i plasmamembranen. Dette antyder at PI3K er nødvendig for uttrykk for LTP. Videre opphevet PI3K -hemmere ekspresjonen av LTP i rottehippocampus CA1, men påvirker ikke induksjonen. Spesielt synes avhengigheten av senfase LTP-uttrykk på PI3K å synke over tid.
Imidlertid fant en annen studie at PI3K -hemmere undertrykte induksjonen, men ikke uttrykket, av LTP i musen hippocampus CA1. Den PI3K pathway rekrutterer også mange andre proteiner, inkludert nedstrøms mTOR , GSK3P , og PSD-95 . De PI3K-mTOR-reaksjonsveien fører til fosforylering av p70S6K , en kinase som forenkler translasjonelle aktivitet, noe som videre antyder at PI3Ks er nødvendige for proteinsyntese fase av LTP induksjon i stedet.
PI3K samhandler med insulinreseptorsubstratet (IRS) for å regulere glukoseopptaket gjennom en rekke fosforyleringshendelser.
PI 3-kinaser som proteinkinaser
Mange PI3K ser ut til å ha en serin/treoninkinaseaktivitet in vitro ; Imidlertid er det uklart om dette har noen rolle in vivo .
Inhibering
Alle PI3K hemmes av stoffene wortmannin og LY294002 , selv om enkelte medlemmer av klasse II PI3K -familien viser redusert følsomhet. Wortmannin viser bedre effektivitet enn LY294002 på hotspot -mutasjonsposisjonene (GLU542, GLU545 og HIS1047)
PI3K -hemmere som terapeutiske midler
Siden wortmannin og LY294002 er bredtgående hemmere av PI3K og en rekke ikke-relaterte proteiner ved høyere konsentrasjoner, er de for giftige til å brukes som terapeutiske midler. En rekke farmasøytiske selskaper har dermed utviklet PI3K isoform-spesifikke hemmere. Fra januar 2019 er tre PI3K -hemmere godkjent av FDA for rutinemessig klinisk bruk hos mennesker: PIK3CD -hemmer idelalisib (juli 2014, NDA 206545 ), den doble PIK3CA- og PIK3CD -hemmeren copanlisib (september 2017, NDA 209936 ) og den doble PIK3CD og PIK3CG -hemmer duvelisib (september 2018, NDA 211155 ). Sammålrettet inhibering av banen med andre veier som MAPK eller PIM har blitt fremhevet som en lovende anti-kreftterapeutisk strategi, som kan gi fordeler i forhold til den monoterapeutiske tilnærmingen ved å omgå kompenserende signalering, bremse utviklingen av resistens og potensielt tillate reduksjon av dosering.
Se også
Referanser
Videre lesning
- Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et al. (2001). "Syntese og funksjon av 3-fosforylerte inositollipider". Årlig gjennomgang av biokjemi . 70 : 535–602. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 . [1]
- Schild C, Wirth M, Reichert M, Schmid RM, Saur D, Schneider G (desember 2009). "PI3K-signalisering opprettholder c-myc-uttrykk for å regulere transkripsjon av E2F1 i kreftceller i bukspyttkjertelen". Molekylær karsinogenese . 48 (12): 1149–58. doi : 10.1002/mc.20569 . PMID 19603422 . S2CID 41545085 .
- Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (august 2009). "Form og fleksibilitet i fosfoinositid 3-kinaser". Biokjemiske samfunnstransaksjoner . 37 (Pt 4): 615–26. doi : 10.1042/BST0370615 . PMID 19614567 .
- Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (april 2013). "Regulering av mRNA -eksport av PI3 kinase/AKT signaltransduksjonsvei" . Molekylærbiologi av cellen . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091/mbc.E12-06-0450 . PMC 3623641 . PMID 23427269 .
Eksterne linker
- Eukaryote Linear Motif ressurs motiv klasse MOD_PIKK_1
- Proteopedia Phosphoinositide_3-Kinases for å utforske strukturen i interaktiv 3D
- PI-3+Kinase ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- PI3K/Akt signalvei
