Progeria - Progeria
| Progeria | |
|---|---|
| Andre navn | Hutchinson - Gilford progeria syndrom (HGPS), progeria syndrom, Joseph syndrom |
 | |
| En ung jente med progeria (til venstre). En sunn cellekjerne (høyre, øverst) og en progeric cellekjerne (høyre, nederst). | |
| Uttale | |
| Spesialitet | Medisinsk genetikk |
| Symptomer | Vekstforsinkelse, kort høyde, lite ansikt, hårtap |
| Komplikasjoner | Hjertesykdom , hjerneslag , hofteforskjell |
| Vanlig start | 9–24 måneder |
| Årsaker | Genetisk |
| Diagnostisk metode | Basert på symptomer, genetiske tester |
| Differensialdiagnose | Hallermann – Streiff syndrom , Gottrons syndrom , Wiedemann – Rautenstrauch syndrom |
| Behandling | Stort sett symptomatisk |
| Medisinering | Lonafarnib |
| Prognose | Gjennomsnittlig dødsalder er 13 år |
| Frekvens | Sjelden: 1 av 18 millioner |
Progeria er en spesifikk type progeroid syndrom , også kjent som Hutchinson-Gilford syndrom . Progeroid syndromer er en gruppe sykdommer som får ofre til å eldes raskere enn vanlig, noe som fører til at de ser eldre ut enn de er. Pasienter født med progeria lever vanligvis i en alder av midten av tenårene til begynnelsen av tjueårene.
Alvorlige kardiovaskulære komplikasjoner utvikler seg vanligvis ved puberteten, noe som resulterer i døden.
Tegn og symptomer
Barn med progeri utvikler vanligvis de første symptomene i løpet av de første månedene av livet. De tidligste symptomene kan omfatte manglende evne til å trives og en lokal sklerodermi -lignende hudtilstand. Når et barn blir eldre, blir ytterligere forhold tydelige, vanligvis rundt 18–24 måneder. Begrenset vekst, alopecia i hele kroppen (hårtap) og et særegent utseende (et lite ansikt med en grunne innfelt kjeve og en klemt nese) er alle egenskaper ved progeria. Tegn og symptomer på denne progressive sykdommen har en tendens til å bli mer markante etter hvert som barnet blir eldre. Senere forårsaker tilstanden rynket hud, nyresvikt, tap av syn og åreforkalkning og andre kardiovaskulære problemer. Sklerodermi, en herding og stramming av huden på stammen og ekstremiteter i kroppen, er utbredt. Personer diagnostisert med denne lidelsen har vanligvis små, skjøre kropper, som hos eldre voksne. Hodet er vanligvis stort til kroppen, med et smalt, rynket ansikt og en nebb. Fremtredende hodebunnsårer er merkbare (tydeligere ved alopecia), så vel som fremtredende øyne. Muskel-skjelett degenerasjon forårsaker tap av kroppsfett og muskler, stive ledd, hofteforstyrrelser og andre symptomer som vanligvis ikke er til stede i den ikke-eldre befolkningen. Enkeltpersoner beholder vanligvis typisk mental og motorisk utvikling.
Årsaken
Hutchinson-Gilford syndrom (HGPS) er en ekstremt sjelden autosomal dominant genetisk lidelse der symptomer som ligner aspekter ved aldring manifesteres i en veldig tidlig alder. Forekomsten er vanligvis et resultat av en sporadisk kimlinemutasjon ; Selv om HGPS er genetisk dominerende, lever de som lider praktisk talt aldri lenge nok til å få barn, noe som forhindrer dem i å videreføre sykdommen på en arvelig måte.
.jpg){kind=spacer}
HPGS er forårsaket av mutasjoner som svekker strukturen i cellekjernen, noe som gjør normal celledeling vanskelig. Den histon- merket H4K20me3 er involvert, og på grunn av de novo- mutasjoner som forekommer i et gen som koder lamin A . Lamin A er laget, men blir ikke behandlet riktig. Denne dårlige behandlingen skaper en unormal kjernemorfologi og uorganisert heterokromatin . Pasienter har heller ikke passende DNA -reparasjon, og de har også økt genomisk ustabilitet.
Under normale forhold koder LMNA -genet for et strukturelt protein kalt prelamin A, som gjennomgår en rekke behandlingstrinn før den oppnår sin endelige form, kalt lamin A. Prelamin A inneholder en "CAAX" hvor C er en cystein, A en alifatisk amino syre og X hvilken som helst aminosyre. Dette motivet ved karboksyltermini av proteiner utløser tre sekvensielle enzymatiske modifikasjoner. For det første katalyserer protein farnesyltransferase tilsetningen av en farnesylgruppe til cystein. For det andre katalyserer en endoprotease som gjenkjenner det farnesylerte proteinet peptidbindingens spaltning mellom cystein og -aaX. I det tredje trinnet katalyserer isoprenylcystein-karboksylmetyltransferase metylering av den karboksyl-terminale farnesyl-cystein. Det farnesylerte og metylerte proteinet transporteres gjennom en kjernepore til det indre av kjernen . Når det er i kjernen, blir proteinet spaltet av en protease kalt sinkmetallopeptidase STE24 ( ZMPSTE24 ), som fjerner de siste 15 aminosyrene, som inkluderer det farnesylerte cysteinet. Etter spaltning av proteasen, er prelamin A referert til som lamin A . I de fleste pattedyrceller utgjør lamin A, sammen med lamin B1, lamin B2 og lamin C, kjernelaget , som gir form og stabilitet til den indre kjernekjernen. Før slutten av 1900 -tallet ga forskning på progeria svært lite informasjon om syndromet. I 2003 ble årsaken til progeria oppdaget å være en punktmutasjon i posisjon 1824 av LMNA -genet, som erstatter et cytosin med tymin. Denne mutasjonen skaper et 5 ' kryptisk spleisingssted innenfor exon 11, noe som resulterer i et kortere enn normalt mRNA -transkript. Når dette kortere mRNA blir oversatt til protein, produserer det en unormal variant av prelamin A -proteinet , referert til som progerin . Progerins farnesylgruppe kan ikke fjernes fordi ZMPSTE24 -spaltingsstedet mangler fra progerin, så det unormale proteinet festes permanent til kjernefeltet. Et resultat er at kjernefysisk lamina ikke gir atomkonstruksjonen nok strukturell støtte, noe som får den til å ta en unormal form. Siden støtten som kjernelaget normalt gir er nødvendig for organisering av kromatin under mitose , begrenser svekkelse av kjernelaget cellens evne til å dele seg. Imidlertid er det lite sannsynlig at defekt celledeling er hoveddefekten som fører til progeria, spesielt fordi barn utvikler seg normalt uten tegn til sykdom før de er rundt ett år. Farnesylerte prelamin A -varianter fører også til defekt DNA -reparasjon, som kan spille en rolle i utviklingen av progeria. Progerinuttrykk fører også til defekter i etableringen av fibroblastcellens polaritet, noe som også sees ved fysiologisk aldring.
Til dags dato er over 1400 SNPer i LMNA -genet kjent. De kan manifestere seg som endringer i mRNA, spleising eller protein aminosyresekvens (f.eks. Arg471Cys, Arg482Gln, Arg527Leu, Arg527Cys, Ala529Val).
Progerin kan også spille en rolle i normal menneskelig aldring , siden produksjonen aktiveres i typiske senescerende celler.
I motsetning til andre " akselererte aldringssykdommer " (som Werner syndrom , Cockayne syndrom eller xeroderma pigmentosum ), er det ikke sikkert at progeria skyldes direkte defekt DNA -reparasjon . Disse sykdommene forårsaker hver forandring i noen spesifikke aspekter ved aldring, men aldri i alle aspekter samtidig, så de kalles ofte "segmentale progerier."
En rapport fra Nature i 2003 sa at progeria kan være en de novo dominerende egenskap . Den utvikler seg under celledeling i en nyoppdaget zygote eller i kjønnscellene til en av foreldrene. Den er forårsaket av mutasjoner i LMNA ( lamin A -protein ) gen på kromosom 1 ; den muterte formen av lamin A er kjent som progerin. En av forfatterne, Leslie Gordon, var en lege som ikke visste noe om progeria før hennes egen sønn, Sam , ble diagnostisert etter 22 måneder. Gordon og mannen hennes, barnelege Scott Berns, grunnla Progeria Research Foundation.
Lamin A.
Lamin A er en viktig komponent av et protein stillas på den indre kant av kjernen kalt kjerne lamina som bidrar til å organisere nukleære prosesser slik som RNA og DNA -syntese.
Prelamin A inneholder en CAAX-boks ved C-enden av proteinet (hvor C er en cystein og A er alle alifatiske aminosyrer ). Dette sikrer at cystein er farnesylert og tillater prelamin A å binde membraner , spesielt kjernemembranen. Etter at prelamin A er lokalisert til cellens kjernemembran, blir de C-terminale aminosyrene, inkludert det farnesylerte cysteinet, spaltet av en spesifikk protease. Det resulterende proteinet, nå lamin A, er ikke lenger membranbundet og utfører funksjoner inne i kjernen.
I HGPS muteres gjenkjenningsstedet som enzymet krever for spaltning av prelamin A til lamin A. Lamin A kan ikke produseres, og prelamin A bygger opp på kjernemembranen og forårsaker en karakteristisk kjernefysisk blødning . Dette resulterer i symptomene på progeria, selv om forholdet mellom den ujevne kjernen og symptomene ikke er kjent.
En studie som sammenlignet HGPS-pasientceller med hudceller fra unge og eldre normale mennesker fant lignende defekter i HGPS og eldre celler, inkludert nedregulering av visse kjerneproteiner, økt DNA- skade og demetylering av histon , noe som førte til redusert heterokromatin . Nematoder i løpet av deres levetid viser progressive laminskift som kan sammenlignes med HGPS i alle celler unntatt nevroner og kjønnsceller . Disse studiene antyder at lamin A -defekter er forbundet med normal aldring .
Diagnose
Hudforandringer, unormal vekst og tap av hår oppstår. Disse symptomene begynner vanligvis å vises etter ett års alder. En genetisk test for LMNA -mutasjoner kan bekrefte diagnosen progeria. Før ankomsten av den genetiske testen var feildiagnose vanlig.
Behandling
I november 2020 godkjente US Food and Drug Administration lonafarnib , som bidrar til å forhindre oppbygging av defekt progerin og lignende proteiner. En klinisk studie i 2018 peker på signifikant lavere dødelighet ~ behandling med lonafarnib alene sammenlignet med ingen behandling (3,7% mot 33,3%) ~ ved en median oppfølgingstid etter studiet på 2,2 år. Legemidlet, gitt foreldreløs legemiddelstatus og kupong for prioritering av pediatrisk sykdom, tas to ganger daglig i form av kapsler og kan koste $ 650 000 per år, noe som gjør det uoverkommelig for de aller fleste familier. Det er uklart hvordan det vil bli dekket av helseforsikring i USA. Vanlige bivirkninger av stoffet inkluderer "kvalme, oppkast, diaré, infeksjoner, nedsatt appetitt og tretthet".
Andre behandlingsalternativer har fokusert på å redusere komplikasjoner (for eksempel kardiovaskulær sykdom ) med koronar bypass-operasjon og lavdose aspirin .
Veksthormonbehandling er forsøkt. Bruken av Morpholinos har også blitt forsøkt i mus og cellekulturer for å redusere progerinproduksjon. Antisense Morpholino oligonucleotides spesifikt rettet mot det muterte exon 11-exon 12-krysset i de muterte pre-mRNA-ene ble brukt.
En type legemiddel mot kreft, farnesyltransferasehemmere (FTI), har blitt foreslått, men bruken av dem har stort sett vært begrenset til dyremodeller . En klinisk fase II-studie med FTI lonafarnib begynte i mai 2007. I studier på cellene forårsaket et annet kreftdempende legemiddel, rapamycin , fjerning av progerin fra kjernemembranen gjennom autofagi . Det er bevist at pravastatin og zoledronat er effektive medisiner når det gjelder blokkering av farnesylgruppeproduksjon.
Farnesyltransferasehemmere (FTI) er legemidler som hemmer aktiviteten til et enzym som trengs for å lage en kobling mellom progerinproteiner og farnesylgrupper. Denne lenken genererer permanent feste av progerin til kjernefeltet. I progeria kan cellulær skade oppstå fordi den tilknytningen oppstår, og kjernen ikke er i normal tilstand. Lonafarnib er en FTI, noe som betyr at den kan unngå denne koblingen, så progerin kan ikke forbli festet til kjernekanten, og den har nå en mer normal tilstand.
Studier av sirolimus , en mTOR -hemmer , viser at det kan minimere fenotypiske effekter av progeria fibroblaster. Andre observerte konsekvenser av bruken er å avskaffe atomblåning , nedbrytning av progerin i berørte celler og redusere dannelse av uløselige progerinaggregater. Disse resultatene har blitt observert bare in vitro og er ikke resultatene av noen kliniske studier, selv om det antas at behandlingen kan være til fordel for HGPS -pasienter.
Prognose
Siden det ikke er kjent kur, er det få mennesker med progeria som overstiger 13 år. Minst 90 prosent av pasientene dør av komplikasjoner av åreforkalkning, for eksempel hjerteinfarkt eller hjerneslag.
Den mentale utviklingen påvirkes ikke negativt; faktisk har intelligens en tendens til å være gjennomsnittlig til over gjennomsnittet. Når det gjelder funksjonene ved aldring som progeria ser ut til å manifestere, er utviklingen av symptomer sammenlignbar med aldring med en hastighet åtte til ti ganger raskere enn normalt. Når det gjelder aldersfunksjoner som progeria ikke viser, viser pasientene ingen nevrodegenerasjon eller kreftforutsetning . De utvikler heller ikke tilstander som vanligvis er forbundet med aldring, for eksempel grå stær (forårsaket av UV -eksponering) og slitasjegikt .
Selv om det ikke er noen vellykkede behandlinger for progeria i seg selv, er det behandlinger for problemene det forårsaker, for eksempel artritt-, luftveis- og kardiovaskulære problemer. Lider av progeria har normal reproduktiv utvikling, og det er kjente tilfeller av kvinner med progeria som leverte friske avkom.
Epidemiologi
En studie fra Nederland har vist en forekomst av 1 av 20 millioner fødsler. I følge Progeria Research Foundation, er det fra september 2020 179 kjente tilfeller i verden, i 53 land; 18 av tilfellene ble identifisert i USA. Hundrevis av tilfeller har blitt rapportert i sykehistorien siden 1886. Progeria Research Foundation mener imidlertid at det kan være så mange som 150 udiagnostiserte tilfeller verden over.
Det har bare vært to tilfeller der en frisk person var kjent for å bære LMNA -mutasjonen som forårsaker progeria. En familie fra India hadde fem barn med progeria.
Forskning
Musemodell
En mus modell av progeria eksisterer, men i musen, LMNA er prelamin En ikke mutert. I stedet mangler ZMPSTE24 , den spesifikke proteasen som er nødvendig for å fjerne C-terminalen til prelamin A. Begge tilfellene resulterer i oppbygging av farnesylert prelamin A på kjernemembranen og i den karakteristiske kjernefysiske LMNA -bleen.
DNA -reparasjon
Reparasjon av DNA-dobbeltstrengbrudd kan skje ved en av to prosesser, ikke-homolog endeforbindelse (NHEJ) eller homolog rekombinasjon (HR). A-type laminer fremmer genetisk stabilitet ved å opprettholde proteinnivåer som har sentrale roller i NHEJ og HR. Musceller mangelfull for modning av prelamin A viser økt DNA -skade og kromosomavvik og har økt følsomhet for DNA -skadelige midler. I progerier kan manglende evne til å reparere DNA-skader tilstrekkelig på grunn av defekt laminat av A-type forårsake aspekter ved for tidlig aldring (se også DNA-skade teori om aldring ).
Epigenetisk klokke analyse av humant HGPS
Fibroblastprøver fra barn med progeria syndrom viser akselerert epigenetisk aldringseffekt i henhold til den epigenetiske klokken for hud- og blodprøver.
Historie
Progeria ble først beskrevet i 1886 av Jonathan Hutchinson . Det ble også beskrevet uavhengig i 1897 av Hastings Gilford . Tilstanden ble senere kalt Hutchinson - Gilford progeria syndrom. Forskere er interessert i progeria, delvis fordi det kan avsløre ledetråder om den normale aldringsprosessen.
Etymologi
Ordet progeria kommer fra de greske ordene "pro" ( πρό ), som betyr "før" eller "for tidlig", og "gēras" ( γῆρας ), som betyr "alderdom".
Samfunn og kultur
Bemerkelsesverdige tilfeller
I 1987 dukket femten år gamle Mickey Hays , som hadde progeria, sammen med Jack Elam i dokumentaren I Am Not a Freak . Elam og Hays møttes første gang under innspillingen av filmen The Aurora Encounter fra 1986 , der Hays ble rollebesatt som en romvesen. Vennskapet som utviklet seg varte til Hays døde i 1992, på hans 20 -årsdag. Elam sa: "Du vet at jeg har møtt mange mennesker, men jeg har aldri møtt noen som kom ved siden av meg som Mickey."
Harold Kushners bok fra 1978 When Bad Things Happen to Good People , som utforsker Gud og det ondes problem , ble skrevet som svar på hans 14 år gamle sønns død på grunn av progeria.
Margaret Casey , et 29 år gammelt offer for progeria som da ble antatt å være den eldste overlevende av den for tidlige aldringssykdommen, døde søndag 26. mai 1985. Casey, frilansartist, ble innlagt på Yale-New Haven Hospital lørdag natt 25. mai med luftveisproblemer, som forårsaket hennes død.
Sam Berns var en amerikansk aktivist med sykdommen. Han var gjenstand for HBO -dokumentaren Life Ifolge Sam . Berns holdt også en TEDx -tale med tittelen My Philosophy for a Happy Life 13. desember 2013.
Hayley Okines var en engelsk progeriapasient som spredte bevisstheten om tilstanden.
Rania var et fransk offer for progeria som døde 16. oktober 2020, i en alder av 16. Hun var en populær skaper på sosiale medier -plattformene TikTok , Instagram og YouTube med 871 000 følgere på TikTok, 700 000 på Instagram og 320 000 på YouTube.
Leon Botha , den sørafrikanske maleren og DJen som blant annet var kjent for sitt arbeid med hiphop-duoen Die Antwoord , levde med progeria.
Tiffany Wedekind fra Columbus, Ohio, antas å være den eldste overlevende av progeria ved 43 år fra 2020.
Alexandra Peraut er en katalansk jente med progeria, hun har inspirert boken Una nena entre vint milions (En jente i 20 millioner) , en barnebok for å forklare progeria for ungdom.
Referanser
| Klassifisering | |
|---|---|
| Eksterne ressurser |