Prosjekt 523 - Project 523

Prosjekt 523 (eller oppgave nummer fem hundre og tjuetre ; kinesisk : 523 项目) er et kodenavn for et hemmelig militært prosjekt fra Folkerepublikken Kina fra 1967 for å finne medisiner mot malaria . Oppkalt etter datoen prosjektet startet, 23. mai, behandlet det malaria , en viktig trussel i Vietnamkrigen . På ordre fra Ho Chi Minh , statsminister i Nord -Vietnam , Zhou Enlai , premier i Folkerepublikken Kina , overbeviste Mao Zedong , formann for Kinas kommunistparti , om å starte masseprosjektet "for å beholde [de] allierte 'tropper kampklar', som møteminuttene uttrykte det. Mer enn 500 kinesiske forskere ble rekruttert. Prosjektet ble delt inn i tre bekker. Den som undersøkte tradisjonell kinesisk medisin, oppdaget og førte til utviklingen av en klasse nye medisiner mot malaria som kalles artemisininer . Prosjekt 523 ble lansert under og varer gjennom kulturrevolusjonen , og ble offisielt avsluttet i 1981.

For sin høye effekt, sikkerhet og stabilitet ble artemisininer som artemether og artesunate de foretrukne legemidlene ved behandling av falciparum malaria . The World Health Organization talte deres kombinasjonspreparater og inkluderer dem i sin liste over essensielle legemidler . Blant forskerne i prosjektet ble Zhou Yiqing og teamet hans ved Institute of Microbiology and Epidemiology ved Chinese Academy of Military Medical Sciences, tildelt European Inventor Award fra 2009 i kategorien "Ikke-europeiske land" for utvikling av Coartem (kombinasjonsmedisin artemether-lumefantrin). Tu Youyou fra Qinghaosu Research Center, Institute of Chinese Materia Medica, Academy of Traditional Chinese Medicine (nå China Academy of Traditional Chinese Medical Sciences), mottok både 2011 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award og Nobelprisen 2015 i fysiologi eller medisin for hennes rolle i oppdagelsen av artemisinin.

Bakgrunn

Vietnamkrigen ble utkjempet mellom Nord -Vietnam (med støtte fra kommunistiske land som Sovjetunionen og Kina) og Sør -Vietnam (med støtte fra USA og dets allierte). Konfliktene begynte i 1954 og ble store kamper etter 1961. Selv i en bedre krigføring posisjon, Folkets Army of Vietnam (nord-vietnamesiske hæren) og dets allierte i sør, Viet Cong , led økende dødelighet på grunn av malaria epidemier . På noen slagmarker ville sykdommen redusere militære styrker med halvparten og i alvorlige tilfeller deaktivere 90% av troppene. Nordvietnamesisk statsminister Ho Chih Minh ba Kinas premier Zhou Enlai om medisinsk hjelp. Året før hadde partileder Mao Zedong introdusert kulturrevolusjonen , hvor han ville stenge skoler og universiteter og forvise forskere og intellektuelle. Mao tok Ho sin bønn på alvor og godkjente et militært prosjekt. 23. mai 1967 samlet omtrent seks hundre forskere seg. Disse inkluderte militært personell, forskere og medisinske utøvere av vestlig og tradisjonell kinesisk medisin . Møtet markerte starten på det militære forskningsprogrammet, som mottok kodenavnet Project 523, etter datoen (23. mai) det ble lansert. Prosjektet ble delt inn i tre hovedstrømmer, en for utvikling av syntetiske forbindelser, en for kliniske studier (eller infeksjonskontroll ) og en annen for å undersøke tradisjonell kinesisk medisin. Prosjektet, som ble klassifisert som et topphemmelig statsoppdrag, reddet mange forskere fra grusomhetene ved kulturrevolusjonen.

Utførelse og prestasjoner

Som førstelinjestrategi fikk troppene syntetiske stoffer. Legemiddelkombinasjoner ved bruk av pyrimetamin og dapson , pyrimetamin og sulfadoksin , og sulfadoksin og piperaquinfosfat ble testet på slagmarken. Fordi disse stoffene hadde alvorlige bivirkninger, var hovedfokuset å undersøke tradisjonelle kinesiske medisiner og se etter nye forbindelser. Det første stoffet av interesse var chángshān (常山), et utdrag fra røttene til Dichroa febrifuga avbildet i Shennong Ben Cao Jing . En annen tidlig kandidat var huanghuahao (søt malurt eller Artemisia annua ). Disse to plantene ble en stor suksess i moderne farmakologi.

Febrifugin fra chángshān

Den første interessen var på chángshān, rotekstraktet av Dichroa febrifuga . På 1940 -tallet hadde kinesiske forskere vist at det var effektivt mot forskjellige arter av Plasmodium . Amerikanske forskere isolerte febrifugin som den viktigste aktive antimalarialforbindelsen. Prosjektforskerne bekreftet antimalariaaktiviteten, men fant den uegnet for menneskelig bruk på grunn av dens overveldende styrke og toksisitet, noe som overgikk kinin . Etter prosjektet ble forbindelsen fortsatt undersøkt, med forsøk på å finne passende derivater, blant hvilke halofuginon er et effektivt stoff mot malaria, kreft, fibrose og inflammatorisk sykdom.

Oppdagelse av artemisinin og dets derivater

Se også: Artemisinin
Artemisia annua , kilden til artemisinin
Tu Youyou (til høyre) og læreren hennes Lou Zhicen ved China Academy of Chinese Medical Sciences.

Den kinesiske legen Ge Hongs bok Zhouhou Beiji Fang ( kinesisk : 《肘 後備 急 方 lit ; lit. The Handbook of Prescriptions for Emergencies ) beskrev artemisia annua- ekstrakt, kalt qinghao , som en behandling av malariafeber. Tu Youyou og teamet hennes var de første som undersøkte. I 1971 fant de at ekstraktet fra de tørkede bladene (hentet fra Beijing) ikke indikerte noen malariaaktivitet. Ved nøye lesing av Ges beskrivelse endret de ekstraksjonsmetoden for å bruke friske blader under lav temperatur. Ge beskriver eksplisitt oppskriften som: "qinghao, en haug, ta to sheng [2 × 0,2 L] vann for å suge den, vri den ut, ta saften, innta den i sin helhet". Etter funnene fra forskere ved Yunnan Institute of Pharmacology fant de ut at bare den ferske planteprøven som ble hentet fra Sichuan -provinsen ville gi den aktive forbindelsen. De laget det rensede ekstraktet til tabletter , som viste svært lav aktivitet. De innså snart at forbindelsen var veldig uløselig og laget den i kapsler i stedet. Oktober 1971 behandlet de malaria vellykket hos eksperimentelle mus (infisert med Plasmodium berghei ) og aper (infisert med Plasmodium cynomolgi ) ved bruk av det nye ekstraktet.

I august 1972 rapporterte de en klinisk studie der 21 malariapasienter ble kurert. I 1973 oppnådde Yunnan -forskerne og de ved Shandong Institute of Pharmacology uavhengig antimalarialforbindelsen i krystallinsk form navnet huanghaosu eller huanghuahaosu , til slutt omdøpt til qinghaosu (men senere blitt populært som "artemisinin", etter det botaniske navnet). Samme år syntetiserte Tu forbindelsen dihydroartemisinin fra ekstraktet. Denne forbindelsen var mer løselig og kraftig enn den native forbindelsen. Andre forskere syntetiserte deretter andre artemisininderivater, hvorav de viktigste er artemether og artesunate . Alle kliniske studier på dette tidspunktet bekreftet at artemisininer er mer effektive enn de konvensjonelle malaria -legemidlene, for eksempel klorokin og kinin. En gruppe forskere i Shanghai, inkludert kjemiker Wu Yulin , bestemte artemisinins kjemiske struktur i 1975 og publiserte den i 1977 da taushetspliktene ble opphevet. Artemisininene ble de mest potente så vel som de sikreste og raskest virkende antimalarialmedisinene, anbefalt av Verdens helseorganisasjon for behandling av forskjellige typer malaria.

Oppdagelse av syntetiske stoffer

Prosjekt 523 resulterte også i oppdagelsen av syntetiske legemidler som pyronaridin i 1973, lumefantrin i 1976 og naftokin i 1986. Dette er alle legemidler mot malaria og brukes fremdeles i artemisinin-kombinasjonsterapi.

Oppsigelse og arv

Etter at Saigon falt 30. april 1975 og avsluttet Vietnamkrigen, avtok det militære formålet med prosjekt 523. Forskere kunne ikke publisere funnene sine, men kunne dele sine arbeider innenfor arbeidsgruppene. Den første publikasjonen på engelsk (og dermed sirkulert utenfor Kina) var i desember 1979 -utgaven av Chinese Medical Journal , bare skrevet av Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group. Dette tiltrakk samarbeid med spesialprogrammet for forskning og opplæring i tropiske sykdommer (TDR), sponset av FNs barnefond , FNs utviklingsprogram , Verdensbanken og WHO, men forskningen forble stengt for ikke-kinesiske forskere. På begynnelsen av 1980 -tallet hadde forskning praktisk talt stoppet, og prosjektet ble offisielt avsluttet i 1981. TDR benyttet anledningen til å organisere den første internasjonale konferansen i Beijing om artemisinin og dens varianter i 1981. Støttet av WHO, opprettet det kinesiske helsedepartementet den nasjonale kinesiske styringskomiteen for utvikling av Qinghaosu og dens derivater for å fortsette de viktige prestasjonene med prosjekt 523.

Det første internasjonale samarbeidet var mellom Keith Arnold ved Roche Far East Research Foundation, Hong Kong, og kinesiske forskere Jing-Bo Jiang, Xing-Bo Guo, Guo-Qiao Li og Yun Cheung Kong. De gjorde sitt første internasjonale utgivelse i 1982 i The Lancet , der de rapporterte sammenlignende effekt av artemisinin og meflokin på klorokin motstandsdyktig Plasmodium falciparum . Arnold var blant dem som utviklet mefloquine i 1979 og planla å teste det nye stoffet i Kina. Han og kona Moui ble de viktigste personene i å oversette den historiske beretningen om prosjektet 523 og bringe det til internasjonal anerkjennelse. Division of Experimental Therapeutics ved Walter Reed Army Institute of Research , under den amerikanske hæren , var den første som produserte artemisinin og dets derivater utenfor Kina. Produksjonen deres banet vei for kommersiell suksess.

Oppfinnelse av Coartem

Hovedartikkel: Artemether/lumefantrine

Artemether var mer lovende for klinisk legemiddel enn dets overordnede molekyl artemisinin. I 1981 autoriserte National Steering Committee for Development of Qinghaosu (artemisinin) og dets derivater Zhou Yiqing , som jobbet ved Institute of Microbiology and Epidemiology ved Chinese Academy of Military Medical Sciences , til å jobbe med artemether. Zhou viste at artemether kombinert med et annet malaria -lumefantrin var det mest potente av alle antimalariamedisiner. Han jobbet alene i fire år, og Ning Dianxi og teamet hans begynte i Zhou i 1985. De fant at i kliniske forsøk hadde den kombinerte tabletten en kur på alvorlig malaria på mer enn 95%, inkludert i områder der det oppleves resistens mot flere medikamenter. De søkte om patent i 1991, men mottok det først i 2002. I 1992 registrerte de det som et nytt stoff i Kina. Etter å ha lagt merke til dette, signerte Novartis en pakt for masseproduksjon. I 1999 oppnådde Novartis internasjonale lisensrettigheter og ga merkenavnet Coartem. US Food and Drug Administration godkjente stoffet i 2009.

Se også

Referanser

Videre lesning