Pyrazinamid - Pyrazinamide
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Rifater, Tebrazid, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682402 |
| Lisensdata | |
| Veier administrasjon |
Etter munnen |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | > 90% |
| Metabolisme | lever |
| Eliminering halveringstid | 9 til 10 timer |
| Utskillelse | nyre |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.002.470 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 5 H 5 N 3 O |
| Molar masse | 123,115 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Pyrazinamid er en medisin som brukes til å behandle tuberkulose . For aktiv tuberkulose brukes den ofte med rifampicin , isoniazid og enten streptomycin eller ethambutol . Det anbefales vanligvis ikke for behandling av latent tuberkulose. Det tas av munnen .
Vanlige bivirkninger inkluderer kvalme, tap av matlyst, muskler og leddsmerter og utslett. Mer alvorlige bivirkninger inkluderer gikt , levertoksisitet og følsomhet for sollys. Det anbefales ikke hos personer med betydelig leversykdom eller porfyri . Det er uklart om bruk under graviditet er trygt, men det er sannsynligvis greit under amming . Pyrazinamid er i den antimykobakterielle klassen av medisiner. Hvordan det fungerer er ikke helt klart.
Pyrazinamid ble først laget i 1936, men ble ikke brukt i stor utstrekning før i 1972. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Pyrazinamid er tilgjengelig som en generisk medisin.
Medisinske bruksområder
Pyrazinamid brukes bare i kombinasjon med andre legemidler som isoniazid og rifampicin ved behandling av Mycobacterium tuberculosis og som direkte observert terapi (DOT). Den blir aldri brukt alene. Det har ingen andre indikasjoner på medisinsk bruk . Spesielt brukes det ikke til å behandle andre mykobakterier ; Mycobacterium bovis og Mycobacterium leprae er medfødt resistente mot pyrazinamid.
Pyrazinamid brukes i de første 2 månedene av behandlingen for å redusere behandlingstiden som kreves. Regimer som ikke inneholder pyrazinamid må tas i 9 måneder eller mer.
Pyrazinamid er et sterkt antiurikosurisk legemiddel og har følgelig en off-label bruk i diagnosen årsaker til hypourikemi og hyperurikosuri . Det virker på URAT1 .
Bivirkninger
Den vanligste (omtrent 1%) bivirkningen av pyrazinamid er leddsmerter (artralgi), men dette er vanligvis ikke så alvorlig at pasienter må slutte å ta det. Pyrazinamid kan utfelles gikt oppblussing ved å redusere renal utskillelse av urinsyre.
Den farligste bivirkningen av pyrazinamid er hepatotoksisitet , som er doserelatert. Den gamle dosen for pyrazinamid var 40–70 mg/kg daglig, og forekomsten av legemiddelindusert hepatitt har falt betydelig siden den anbefalte dosen er redusert til 12–30 mg/kg daglig. I standardmedisinregimet (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol ) er pyrazinamid den vanligste årsaken til legemiddelindusert hepatitt. Det er ikke mulig klinisk å skille pyrazinamid-indusert hepatitt fra hepatitt forårsaket av isoniazid eller rifampicin; testdosering er nødvendig (dette diskuteres i detalj i tuberkulosebehandling )
Andre bivirkninger inkluderer kvalme og oppkast , anoreksi , sideroblastisk anemi , hudutslett , urtikaria , kløe , dysuri , interstitiell nefritt , ubehag , sjelden porfyri og feber .
Farmakokinetikk
Pyrazinamid absorberes godt oralt. Det krysser betente meninges og er en viktig del av behandlingen av tuberkuløs meningitt . Det metaboliseres av leveren og de metabolske produktene skilles ut av nyrene.
Pyrazinamid brukes rutinemessig under graviditet i Storbritannia og resten av verden; det Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler bruken i svangerskapet, og omfattende klinisk erfaring viser at det er trygt. I USA brukes pyrazinamid ikke under graviditet, med henvisning til utilstrekkelig bevis på sikkerhet. Pyrazinamid fjernes ved hemodialyse , så doser bør alltid gis på slutten av en dialyseøkt.
Virkningsmekanismen
Pyrazinamid er et prodrug som stopper veksten av M. tuberculosis .
Pyrazinamid diffunderer til granulom av M. tuberculosis , hvor tuberkuloseenzymet pyrazinamidase omdanner pyrazinamid til den aktive formen pyrazinosyre . Under sure forhold på pH 5 til 6, konverterer pyrazinosyren som sakte lekker ut til den protonerte konjugerte syren, som antas å diffundere lett tilbake i basillen og akkumuleres. Nettoeffekten er at mer pyrazinosyre akkumuleres inne i basillen ved sur pH enn ved nøytral pH.
Pyrazinosyre ble antatt å hemme enzymet fettsyresyntase (FAS) I, som er nødvendig av bakterien for å syntetisere fettsyrer, selv om dette er blitt nedsatt. Akkumulering av pyrazinosyre ble også foreslått for å forstyrre membranpotensialet og forstyrre energiproduksjonen, nødvendig for å overleve M. tuberculosis på et surt infeksjonssted. Siden et surt miljø ikke er avgjørende for pyrazinamidfølsomhet og pyrazinamidbehandling ikke fører til intrabakteriell forsuring eller rask forstyrrelse av membranpotensialet, har denne modellen også blitt nedsatt. Pyrazinosyre ble foreslått å binde seg til det ribosomale proteinet S1 (RpsA) og hemme trans-translasjon , men mer detaljerte eksperimenter har vist at det ikke har denne aktiviteten.
Den nåværende hypotese er at pyrazinsyre blokkerer syntesen av koenzym A . Pyrazinosyre binder seg svakt til aspartatdekarboksylase ( PanD ), noe som utløser nedbrytning. Dette er en uvanlig virkningsmekanisme ved at pyrazinamid ikke direkte blokkerer virkningen av målet, men indirekte utløser dets ødeleggelse.
Motstand
Mutasjoner i pncA -genet til M. tuberculosis , som koder for en pyrazinamidase og omdanner pyrazinamid til sin aktive form pyrazinosyre, er ansvarlig for flertallet av pyrazinamidresistens i M. tuberculosis -stammer. Noen få pyrazinamidresistente stammer med mutasjoner i rpsA- genet er også identifisert. Imidlertid er det ikke etablert en direkte sammenheng mellom disse rpsA -mutasjonene og pyrazinamidresistens. Den pyrazinamidresistente M. tuberculosis- stammen DHMH444, som har en mutasjon i den karboksy-terminale regionen for rpsA , er fullt utsatt for pyrazinosyre og pyrazinamidresistens av denne stammen var tidligere forbundet med redusert pyrazinamidaseaktivitet. Videre ble denne stammen funnet å være utsatt for pyrazinamid i en musemodell for tuberkulose. Således indikerer nåværende data at rpsA -mutasjoner sannsynligvis ikke er assosiert med pyrazinamidresistens. For tiden brukes tre hovedmetoder for testing for pyrazinamidresistens: 1) fenotypiske tester der en tuberkulosestamme vokser i nærvær av økende konsentrasjoner av pyrazinamid, 2) måling av pyrazinamidase -enzym produsert av tuberkulosestammen, eller 3) på jakt etter mutasjoner i pncA -genet for tuberkulose. Det er bekymringer om at den mest brukte metoden for fenotypisk resistens testing kan overvurdere antall resistente stammer.
Global resistens for tuberkulose mot pyrazinamid har blitt estimert til å være i 16% av alle tilfeller, og 60% av mennesker med multiresistent tuberkulose .
Forkortelser
Forkortelsene PZA og Z er standard, og brukes ofte i medisinsk litteratur, selv om beste praksis fraråder forkortelse av legemiddelnavn for å forhindre feil.
Presentasjon
Pyrazinamid er et generisk legemiddel , og er tilgjengelig i en rekke presentasjoner. Pyrazinamid -tabletter utgjør den største delen av standard tuberkulosebehandlingsregime. Pyrazinamid -tabletter er så store at noen synes det er umulig å svelge: pyrazinamid -sirup er et alternativ.
Pyrazinamid er også tilgjengelig som en del av kombinasjoner med faste doser med andre TB-legemidler som isoniazid og rifampicin ( Rifater er et eksempel).
Historie
Pyrazinamid ble først oppdaget og patentert i 1936, men ble ikke brukt mot tuberkulose før i 1952. Funnet som et antituberkulært middel var bemerkelsesverdig siden det ikke har noen aktivitet mot tuberkulose in vitro , på grunn av at det ikke var aktivt ved en nøytral pH, så det ville vanligvis ikke være det forventes å fungere in vivo . Imidlertid var det kjent at nikotinamid hadde aktivitet mot tuberkulose, og pyrazinamid ble antatt å ha en lignende effekt. Eksperimenter med mus på Lederle og Merck bekreftet dets evne til å drepe tuberkulose, og den ble raskt brukt hos mennesker.
Referanser
Eksterne linker
- "Pyrazinamid" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.