Reseptor tyrosinkinase - Receptor tyrosine kinase

reseptorprotein-tyrosinkinase
Identifikatorer
EF -nr.	2.7.10.1
Databaser
IntEnz	IntEnz -visning
BRENDA	BRENDA -oppføring
ExPASy	NiceZyme utsikt
KEGG	KEGG -oppføring
MetaCyc	metabolsk vei
PRIAM	profil
PDB -strukturer	RCSB PDB PDBe PDBsum
Genontologi	AmiGO / QuickGO
Søk PMC artikler PubMed artikler NCBI proteiner

Identifikatorer
Symbol	Pkinase_Tyr
Pfam	PF07714
OPM superfamilie	186
OPM -protein	2k1k
Membranome	3
Tilgjengelige proteinstrukturer: Pfam   strukturer / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum struktur sammendrag

Reseptortyrosinkinaser ( RTK ) er celleoverflatereseptorene med høy affinitet for mange vekstfaktorer , cytokiner og hormoner . Av de 90 unike tyrosinkinasegenene som er identifisert i det humane genomet , koder 58 for reseptortyrosinkinaseproteiner. Reseptortyrosinkinaser har ikke bare vist seg å være sentrale regulatorer for normale cellulære prosesser, men har også en avgjørende rolle i utviklingen og utviklingen av mange typer kreft . Mutasjoner i reseptortyrosinkinaser fører til aktivering av en rekke signalkaskader som har mange effekter på proteinuttrykk. Reseptortyrosinkinaser er en del av den større familien av proteintyrosinkinaser , som omfatter reseptortyrosinkinaseproteinene som inneholder et transmembrandomene, så vel som ikke-reseptortyrosinkinasene som ikke har transmembrane domener.

Historie

De første RTK -ene som ble oppdaget var EGF og NGF på 1960 -tallet, men klassifiseringen av reseptortyrosinkinaser ble ikke utviklet før på 1970 -tallet.

Klasser

Omtrent 20 forskjellige RTK -klasser er identifisert.

Struktur

De fleste RTK -er er enkle underenhetsreseptorer, men noen eksisterer som multimeriske komplekser , f.eks. Insulinreseptoren som danner disulfidbundne dimerer i nærvær av hormon (insulin); dessuten induserer ligandbinding til det ekstracellulære domenet dannelse av reseptordimerer. Hver monomeren har en enkelt hydrofobt transmembran -spanning domene bestående av 25 til 38 aminosyrer , en ekstracellulær N-terminal region, og en intracellulær C-terminale region. Den ekstracellulære N-terminalregionen viser en rekke bevarte elementer, inkludert immunglobulin (Ig) -lignende eller epidermal vekstfaktor (EGF) -lignende domener, fibronektin type III-gjentakelser eller cysteinrike regioner som er karakteristiske for hver underfamilie av RTK; disse domenene inneholder hovedsakelig et ligandbindingssted, som binder ekstracellulære ligander , f.eks. en spesiell vekstfaktor eller et hormon . Den intracellulære C -terminalregionen viser det høyeste konserveringsnivået og omfatter katalytiske domener som er ansvarlige for kinaseaktiviteten til disse reseptorene, som katalyserer reseptorautofosforylering og tyrosinfosforylering av RTK -substrater.

Kinase aktivitet

I biokjemi er en kinase en type enzym som overfører fosfatgrupper (se nedenfor) fra donormolekyler med høy energi , for eksempel ATP (se nedenfor) til spesifikke målmolekyler ( substrater ); prosessen kalles fosforylering . Det motsatte, et enzym som fjerner fosfatgrupper fra mål, er kjent som en fosfatase . Kinaseenzymer som spesifikt fosforylerer tyrosinaminosyrer kalles tyrosinkinaser .

• 

  Fosfat
• 

  ATP
• 

  Tyrosin
• 

  Fosfotyrosin

Når en vekstfaktor binder seg til det ekstracellulære domenet til en RTK, utløses dens dimerisering med andre tilstøtende RTK -er. Dimerisering fører til en rask aktivering av proteinets cytoplasmatiske kinasedomener, det første substratet for disse domenene er selve reseptoren. Den aktiverte reseptorer som et resultat så blir autofosforyleres på flere spesifikke intracellulær tyrosin- rester .

Signaltransduksjon

På forskjellige måter vil ekstracellulær ligandbinding vanligvis forårsake eller stabilisere reseptordimerisering. Dette gjør at et tyrosin i den cytoplasmatiske del av hver reseptor monomer for å være trans -phosphorylated ved sin partner reseptor, som forplanter seg et signal gjennom plasmamembranen. Fosforyleringen av spesifikke tyrosinrester i den aktiverte reseptoren skaper bindingssteder for Src homology 2 (SH2) domene- og fosfotyrosinbinding (PTB) domeneinneholdende proteiner. Spesifikke proteiner som inneholder disse domenene inkluderer Src og fosfolipase C y. Fosforylering og aktivering av disse to proteinene på reseptorbinding fører til initiering av signaltransduksjonsveier . Andre proteiner som interagerer med den aktiverte reseptoren fungerer som adapterproteiner og har ingen egen enzymatisk aktivitet. Disse adapterproteinene knytter RTK -aktivering til nedstrøms signaltransduksjonsveier , for eksempel MAP -kinasesignaleringskaskaden . Et eksempel på en vital signaltransduksjonsvei involverer tyrosinkinase-reseptoren, c-met, som er nødvendig for overlevelse og spredning av migrerende myoblaster under myogenese . Mangel på c-met forstyrrer sekundær myogenese og forhindrer-som i LBX1-dannelse av lemmuskulatur. Denne lokale virkningen av FGF (Fibroblast Growth Factors) med deres RTK -reseptorer er klassifisert som parakrin signalering . Ettersom RTK -reseptorer fosforylerer flere tyrosinrester , kan de aktivere flere signaltransduksjonsveier .

Familier

Epidermal vekstfaktor reseptorfamilie

ErbB -proteinfamilien eller epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) -familien er en familie på fire strukturelt beslektede reseptortyrosinkinaser. Utilstrekkelig ErbB -signalering hos mennesker er assosiert med utvikling av nevrodegenerative sykdommer , som multippel sklerose og Alzheimers sykdom . Hos mus resulterer tap av signalering av ethvert medlem av ErbB -familien i embryonal dødelighet med defekter i organer, inkludert lunger , hud , hjerte og hjerne . Overdreven ErbB -signalering er assosiert med utviklingen av et stort utvalg av typer solid tumor . ErbB-1 og ErbB-2 finnes i mange kreftformer hos mennesker, og deres overdreven signalering kan være kritiske faktorer i utviklingen og maligniteten til disse svulstene .

Fibroblast vekstfaktor reseptor (FGFR) familie

Fibroblastvekstfaktorer omfatter den største familien av vekstfaktorligander med 23 medlemmer. Den naturlige alternative spleisingen av fire fibroblast -vekstfaktorreseptor (FGFR) -gener resulterer i produksjon av over 48 forskjellige isoformer av FGFR. Disse isoformene varierer i deres ligandbindende egenskaper og kinasedomener; alle deler imidlertid en felles ekstracellulær region sammensatt av tre immunglobulin (Ig) -lignende domener (D1-D3), og tilhører dermed immunglobulinsuperfamilien . Interaksjoner med FGF skjer via FGFR -domener D2 og D3. Hver reseptor kan aktiveres av flere FGFer. I mange tilfeller kan FGF -ene selv også aktivere mer enn én reseptor. Dette er imidlertid ikke tilfellet med FGF-7, som bare kan aktivere FGFR2b. Et gen for et femte FGFR -protein, FGFR5, er også identifisert. I motsetning til FGFR 1-4 mangler den et cytoplasmatisk tyrosinkinasedomene, og en isoform, FGFR5γ, inneholder bare de ekstracellulære domenene D1 og D2.

Vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR) familie

Vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) er en av hovedindusatorene for endotelcelleproliferasjon og permeabilitet av blodkar . To RTK bindes til VEGF på celleoverflaten, VEGFR-1 ( Flt-1 ) og VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ).

VEGF -reseptorene har en ekstracellulær del som består av syv Ig -lignende domener, så som FGFR tilhører immunglobulinsuperfamilien. De har også en enkelt transmembran-strekkende region og en intracellulær del som inneholder et delt tyrosinkinasedomene . VEGF-A binder seg til VEGFR-1 ( Flt-1 ) og VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). VEGFR-2 ser ut til å formidle nesten alle de kjente cellulære responsene på VEGF. Funksjonen til VEGFR-1 er mindre veldefinert, selv om det antas å modulere VEGFR-2-signalering. En annen funksjon av VEGFR-1 kan være å fungere som en dummy-/lokke-reseptor, som fjerner VEGF fra VEGFR-2-binding (dette ser ut til å være spesielt viktig under vaskulogenese i embryoet). En tredje reseptor er oppdaget (VEGFR-3); imidlertid er VEGF-A ikke en ligand for denne reseptoren. VEGFR-3 formidler lymfangiogenese som respons på VEGF-C og VEGF-D.

RET -reseptorfamilie

Den naturlige alternative spleising av RET -genet resulterer i produksjon av 3 forskjellige isoformer av proteinet RET. RET51, RET43 og RET9 inneholder henholdsvis 51, 43 og 9 aminosyrer i sin C-terminale hale. De biologiske rollene til isoformer RET51 og RET9 er de mest velstuderte in-vivo , da dette er de vanligste isoformene der RET forekommer.

RET er reseptoren for medlemmer av gliacellelinjeavledet neurotrofisk faktor (GDNF) -familie av ekstracellulære signalmolekyler eller ligander (GFL).

For å aktivere RET må de første GFL-ene danne et kompleks med en glykosylfosfatidylinositol (GPI) -forankret co-reseptor . Co-reseptorene selv er klassifisert som medlemmer av GDNF-reseptor-α (GFRα) proteinfamilien. Ulike medlemmer av GFRα-familien (GFRα1-GFRα4) viser en spesifikk bindingsaktivitet for en spesifikk GFL. Ved dannelse av GFL-GFRα-kompleks, kombinerer komplekset deretter to molekyler RET, noe som utløser trans-autofosforylering av spesifikke tyrosinrester innenfor tyrosinkinasedomenet til hvert RET-molekyl. Fosforylering av disse tyrosinene starter deretter intracellulære signaltransduksjonsprosesser .

Eph -reseptorfamilie

Ephrin og Eph reseptorer er den største underfamilien av RTK.

Discoidin domenereseptor (DDR) familie

DDR -er er unike RTK -er ved at de binder seg til kollagener i stedet for løselige vekstfaktorer.

Regulering

Reseptortyrosinkinase (RTK) -veien er nøye regulert av en rekke positive og negative tilbakemeldingsløkker. Fordi RTK koordinerer et stort utvalg av mobilfunksjoner som celleproliferasjon og differensiering, må de reguleres for å forhindre alvorlige abnormiteter i mobilfunksjonen som kreft og fibrose.

Proteintyrosinfosfataser

Proteintyrosinfosfatase (PTP) er en gruppe enzymer som har et katalytisk domene med fosfotyrosin-spesifikk fosfohydrolaseaktivitet. PTP er i stand til å modifisere aktiviteten til reseptortyrosinkinaser på både positiv og negativ måte. PTP -er kan defosforylere de aktiverte fosforylerte tyrosinrestene på RTK -ene, noe som praktisk talt fører til avslutning av signalet. Studier som involverer PTP1B, en allment kjent PTP involvert i reguleringen av cellesyklusen og cytokinreseptorsignalering, har vist å defosforylere den epidermale vekstfaktorreseptoren og insulinreseptoren. Noen PTP er derimot celleoverflatereseptorer som spiller en positiv rolle i cellesignalering. Cd45, en glykoprotein på celleoverflaten, spiller en kritisk rolle i antigenstimulert defosforylering av spesifikke fosfotyrosiner som hemmer Src-banen.

Herstatin

Herstatin er en autoinhibitor av ErbB -familien, som binder seg til RTK og blokkerer reseptordimerisering og tyrosinfosforylering. CHO -celler transfektert med herstatin resulterte i redusert reseptoroligomerisering, klonal vekst og reseptortyrosinfosforylering som respons på EGF.

Reseptor endocytose

Aktiverte RTK kan gjennomgå endocytose som resulterer i nedregulering av reseptoren og til slutt signalkaskaden. Den molekylære mekanismen innebærer oppslukning av RTK av en klatrin-mediert endocytose, noe som fører til intracellulær nedbrytning.

Legemiddelterapi

RTK har blitt et attraktivt mål for medikamentell behandling på grunn av deres implikasjon i en rekke cellulære abnormiteter som kreft, degenerative sykdommer og kardiovaskulære sykdommer. United States Food and Drug Administration (FDA) har godkjent flere legemidler mot kreft forårsaket av aktivert RTK. Legemidler er utviklet for å målrette mot det ekstracellulære domenet eller det katalytiske domenet, og dermed hemme ligandbinding, reseptoroligomerisering. Herceptin, et monoklonalt antistoff som er i stand til å binde seg til det ekstracellulære domenet til RTK, har blitt brukt til å behandle HER2 -overuttrykk ved brystkreft.

Små molekylhemmere og monoklonale antistoffer (godkjent av US Food and Drug Administration) mot RTK for kreftbehandling

Lite molekyl	Mål	Sykdom	Godkjenningsår
Imatinib (Gleevec)	PDGFR, KIT, Abl, Arg	CML, GIST	2001
Gefitinib (Iressa)	EGFR	Spiserørskreft, Glioma	2003
Erlotinib (Tarceva)	EGFR	Spiserørskreft, Glioma	2004
Sorafenib (Nexavar)	Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT	Nyrecellekarsinom	2005
Sunitinib (Sutent)	KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3	Nyrecellekarsinom, GIST, endokrin kreft i bukspyttkjertelen	2006
Dasatinib (Sprycel)	Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src	Imatinib-resistent CML	2007
Nilotinib (Tasigna)	Abl, Arg, KIT, PDGFR	Imatinib-resistent CML	2007
Lapatinib (Tykerb)	EGFR, ErbB2	Mammary carcinoma	2007
Trastuzumab (Herceptin)	ErbB2	Mammary carcinoma	1998
Cetuximab (Erbitux)	EGFR	Tykktarmskreft, hode og nakke kreft	2004
Bevacizumab (Avastin)	VEGF	Lungekreft, tykktarmskreft	2004
Panitumumab (Vectibix)	EGFR	Tykktarmskreft	2006

+ Tabell tilpasset fra "Cell signalering by receptor-tyrosine kinases," av Lemmon og Schlessinger's, 2010. Cell , 141 , s. 1117–1134.

Se også

Referanser

Eksterne linker

• Tyrosin+Kinase+reseptorer ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• EF 2.7.10.1