Remdesivir - Remdesivir
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Uttale | / R ɛ m d ɛ s ɪ v ɪər / rem- DESS -i-veer |
| Handelsnavn | Veklury |
| Andre navn | GS-5734 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a620033 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Intravenøs |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| ECHA InfoCard |
100.302.974 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 27 H 35 N 6 O 8 P |
| Molar masse | 602,585 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Remdesivir , solgt under merkenavnet Veklury , er et bredspektret antiviralt legemiddel utviklet av det biofarmasøytiske selskapet Gilead Sciences . Det administreres via injeksjon i en vene . Under COVID-19-pandemien ble remdesivir godkjent eller autorisert for bruk i nødstilfeller for å behandle COVID-19 i rundt 50 land. Oppdaterte retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon i november 2020 inkluderer en betinget anbefaling mot bruk av remdesivir for behandling av COVID-19.
Remdesivir ble opprinnelig utviklet for å behandle hepatitt C , og ble deretter undersøkt for Ebola-virus sykdom og Marburg-virusinfeksjoner før det ble studert som en post-infeksjon behandling for COVID-19 .
Den vanligste bivirkningen hos friske frivillige er forhøyede nivåer av leverenzymer i blodet (tegn på leverproblemer). Den vanligste bivirkningen hos personer med COVID -19 er kvalme . Bivirkninger kan omfatte leverbetennelse og en infusjonsrelatert reaksjon med kvalme, lavt blodtrykk og svette.
Remdesivir er et prodrug som er ment å tillate intracellulær avlevering av GS-441 524 monofosfat og etterfølgende biotransformasjon til GS-441 524 trifosfat , et ribo nukleotidanalog inhibitor for viral RNA-polymerase .
US Food and Drug Administration (FDA) anser det for å være en førsteklasses medisin.
Medisinske bruksområder
I november 2020 oppdaterte Verdens helseorganisasjon (WHO) retningslinjene for terapi for COVID-19 for å inkludere en betinget anbefaling mot bruk av remdesivir, utløst av resultater fra WHOs solidaritetsprøve . Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) kunngjorde at de vil evaluere nye data for å se om det er nødvendig med en revisjon av autorisasjonen av remdesivir.
I EU er remdesivir indikert for behandling av koronavirussykdom 2019 (COVID -19) hos voksne og ungdom (tolv år og eldre med en kroppsvekt på minst 40 kilo) med lungebetennelse som krever ekstra oksygen.
I USA er remdesivir indisert for bruk hos voksne og ungdom (tolv år og eldre med en kroppsvekt på minst 40 kilo (88 lb)) for behandling av COVID -19 som krever sykehusinnleggelse. I november 2020 utstedte FDA en nødsituasjonsgodkjenning (EUA) for kombinasjon av baricitinib med remdesivir, for behandling av mistenkt eller laboratoriebekreftet COVID-19 hos sykehusinnlagte personer to år eller eldre som krever ekstra oksygen, invasiv mekanisk ventilasjon, eller ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO).
Kontrovers
I følge internasjonale eksperter fra British Medical Journal har remdesivir "sannsynligvis ingen viktig effekt på behovet for mekanisk ventilasjon og kan ha liten eller ingen effekt på lengden på sykehusoppholdet". På grunn av den høye prisen påpeker forfatterne at remdesivir kan lede midler og innsats bort fra andre behandlinger mot COVID -19.
I november 2020 oppdaterte Verdens helseorganisasjon sin retningslinje for terapi for COVID-19 for å inkludere en betinget anbefaling mot bruk av remdesivir, utløst av resultater fra WHOs solidaritetsstudie.
Bivirkninger
De mest vanlige bivirkninger hos mennesker behandlet med remdesivir var respirasjonssvikt og blod biomarkører for organfunksjon, inkludert lav albumin , lavt kalium , lav telling av røde blodceller , lavt antall av trombocytter , og forhøyet bilirubin (gulsott) . Andre rapporterte bivirkninger inkluderer gastrointestinal lidelse , forhøyede transaminase -nivåer i blodet ( leverenzymer ), reaksjoner på infusjonsstedet og unormale elektrokardiogrammer . Remdesivir kan forårsake infusjonsrelaterte reaksjoner, inkludert lavt blodtrykk, kvalme, oppkast, svette eller skjelving.
Andre mulige bivirkninger av remdesivir inkluderer:
- Infusjonsrelaterte reaksjoner. Infusjonsrelaterte reaksjoner har blitt sett under en remdesivir -infusjon eller rundt det tidspunktet remdesivir ble gitt. Tegn og symptomer på infusjonsrelaterte reaksjoner kan omfatte: lavt blodtrykk, kvalme, oppkast, svette og skjelving.
- Økninger i leverenzymer, sett ved unormale leverblodprøver. Økninger i leverenzymer er sett hos personer som har fått remdesivir, noe som kan være et tegn på betennelse eller skade på celler i leveren.
Farmakologi
Aktivering
Remdesivir er et protid ( prodrug av nukleotid) som kan diffundere til celler, hvor det omdannes til GS-441524 monofosfat via virkningene av esteraser ( CES1 og CTSA ) og en fosfoamidase ( HINT1 ); dette blir igjen fosforylert til dets aktive metabolitt trifosfat av nukleosid-fosfat kinaser . Denne bioaktiveringsveien er ment å forekomme intracellulært , men en betydelig mengde remdesivir hydrolyseres for tidlig i plasma, med GS-441524 som hovedmetabolitt i plasma, og den eneste metabolitten som gjenstår to timer etter dosering.
Virkningsmekanismen
Som en adenosin- nukleosidtrifosfatanalog (GS-443902) forstyrrer den aktive metabolitten av remdesivir virkningen av viral RNA-avhengig RNA-polymerase og unngår korrektur ved viral eksoribonuklease (ExoN), noe som forårsaker en reduksjon i viral RNA-produksjon. I noen virus som respiratorisk syncytialvirus får det RNA-avhengige RNA-polymeraser til å stoppe, men dets dominerende effekt (som i Ebola) er å indusere en irreversibel kjedeavslutning . I motsetning til mange andre kjedeterminatorer, formidles dette ikke ved å forhindre tilsetning av det umiddelbart etterfølgende nukleotidet, men forsinkes i stedet etter at ytterligere fem baser er blitt tilført den voksende RNA -kjeden. For RNA-avhengig RNA-polymerase av MERS-CoV, SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2 skjer arrestasjonen av RNA-syntese etter inkorporering av ytterligere tre nukleotider. Derfor er remdesivir klassifisert som et direktevirkende antiviralt middel som fungerer som en forsinket kjedeterminator.
Farmakokinetikk
I ikke-menneskelige primater er plasma -halveringstiden til prodrogen 20 minutter, med hovedmetabolitten nukleosid , GS-441524 . To timer etter injeksjon er hovedmetabolitten GS-441524 tilstede ved mikromolare konsentrasjoner, mens intakt Remdesivir ikke lenger kan påvises. På grunn av denne raske ekstracellulære konverteringen til nukleosidet GS-441524, har noen forskere stilt spørsmål ved om det aktive nukleotidtrifosfatet virkelig er avledet fra Remdesivir pro-medisinsk fjerning eller om det skjer ved GS-441524 fosforylering, og om direkte administrering av GS-441524 ville utgjøre et billigere og lettere å administrere COVID -19 -legemiddel sammenlignet med Remdesivir. Den aktiverte nukleotidtrifosfatformen har opprettholdt intracellulære nivåer i PBMC og antagelig også i andre celler.
Motstand
Mutasjoner i mus hepatitt virus RNA replikasemolekyler at årsaken delvis motstand mot remdesivir ble identifisert i 2018. Disse mutasjonene gjøre virusene mindre effektiv i naturen, og forskerne tror de vil trolig ikke vedvare der stoffet ikke er i bruk.
Interaksjoner
Remdesivir metaboliseres i det minste delvis av cytokrom P450 -enzymene CYP2C8 , CYP2D6 og CYP3A4 . Blodplasmakonsentrasjoner av remdesivir forventes å falle hvis det administreres sammen med cytokrom P450 -induktorer som rifampicin , karbamazepin , fenobarbital , fenytoin , primidon og johannesurt .
Bruk av klorokin eller hydroksyklorokin med remdesivir kan redusere den antivirale aktiviteten til remdesivir. Samtidig administrering av remdesivir og klorokinfosfat eller hydroksyklorokinsulfat anbefales ikke basert på in vitro data som viser en antagonistisk effekt av klorokin på den intracellulære metabolske aktiveringen og antiviral aktivitet av remdesivir.
Syntese
Remdesivir kan syntetiseres i flere trinn fra ribosederivater . Figuren til høyre er en av synteseveiene til remdesivir oppfunnet av Chun og medforfattere fra Gilead Sciences. I denne metoden fremstilles mellomprodukt a først av L- alanin og fenylfosforodikloridat i nærvær av trietylamin og diklormetan ; trippel benzylbeskyttet ribose oksideres av dimetylsulfoksid med eddiksyreanhydrid og gir lakton- mellomproduktet b ; pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amin bromeres, og amingruppen beskyttes av overskudd av trimetylsilylklorid . n-Butyllithium gjennomgår en halogen-litium-utvekslingsreaksjon med bromidet ved -78 ° C (-108 ° F) for å gi mellomproduktet c . Mellomprodukt b tilsettes deretter dråpevis til en løsning som inneholder mellomprodukt c . Etter at reaksjonen var slukket i en svakt sur, vandig oppløsning, ble det oppnådd en blanding av 1: 1 anomerer . Den ble deretter omsatt med et overskudd av trimetylsilylcyanid i diklormetan ved -78 ° C (-108 ° F) i 10 minutter. Trimetylsilyltriflat ble tilsatt og reagerte i ytterligere en time, og blandingen ble stanset i et vandig natriumhydrogenkarbonat. Et nitril -mellomprodukt ble oppnådd. Beskyttelsesgruppen, benzyl, ble deretter fjernet med bortriklorid i diklormetan ved -20 ° C (-4 ° F). Overskuddet av bortriklorid ble slukket i en blanding av kaliumkarbonat og metanol. Et benzylfritt mellomprodukt ble oppnådd. Isomerer ble deretter separert via revers-fase HPLC . Den optisk rene forbindelse og mellomprodukt a omsettes med trimetylfosfat og metylimidazol for å oppnå en diastereomerblanding av remdesivir. Til slutt kan optisk ren remdesivir oppnås gjennom kirale oppløsningsmetoder .
In vitro eksperimenter
En in vitro-studie av remdesivir som vurderte antiviral aktivitet mot SARS-CoV-2 ble utført 4. februar 2020. Celler ble forhåndsbehandlet med de forskjellige dosene remdesivir i 1 time, og viruset (MOI på 0,05) ble deretter tilsatt for å tillate infeksjon i 2 timer. Resultatene fant at remdesivir fungerte godt som en hemmer av infeksjonen. Studien ble publisert som et brev til redaktøren, og gjennomgikk som sådan ikke fagfellevurdering.
Forsøk
Remdesivir ble opprinnelig opprettet og utviklet av Gilead Sciences i 2009 for å behandle hepatitt C og respiratorisk syncytialvirus (RSV). Det fungerte ikke mot hepatitt C eller RSV, men ble deretter gjenbrukt og studert som en potensiell behandling for Ebola -virus sykdom og Marburg -virusinfeksjoner . I følge det tsjekkiske nyhetsbyrået ble denne nye forskningslinjen utført under ledelse av forsker Tomáš Cihlář . Et samarbeid mellom forskere fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) og Gilead Sciences oppdaget deretter at remdesivir hadde antiviral aktivitet in vitro mot flere filovirus , pneumovirus , paramyxovirus og koronavirus .
Preklinisk og klinisk forskning og utvikling ble gjort i samarbeid mellom Gilead Sciences og ulike amerikanske myndigheter og akademiske institusjoner.
I midten av 2010-årene forfulgte advokatfirmaet Mintz Levin forskjellige patentsøknader for remdesivir på vegne av Gilead Sciences før United States Patent and Trademark Office (USPTO). USPTO innvilget to patenter på remdesivir til Gilead Sciences 9. april 2019: ett for filovirus, og ett som dekket både arenavirus og koronavirus.
Ebola
I oktober 2015 kunngjorde United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) prekliniske resultater om at remdesivir hadde blokkert Ebola -viruset hos Rhesus -aper . Travis Warren, som har vært USAMRIIDs hovedetterforsker siden 2007, sa at "arbeidet er et resultat av det fortsatte samarbeidet mellom USAMRIID og Gilead Sciences". Den "første screeningen" av "Gilead Sciences sammensatte bibliotek for å finne molekyler med lovende antiviral aktivitet" ble utført av forskere ved Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Som et resultat av dette arbeidet ble det anbefalt at remdesivir "skulle videreutvikles som en potensiell behandling."
Remdesivir ble raskt presset gjennom kliniske studier på grunn av den vestafrikanske ebolavirusepidemien 2013–2016, og ble til slutt brukt hos mennesker med sykdommen. Foreløpige resultater var lovende; den ble brukt i nødstilfelle under Kivu Ebola -epidemien som startet i 2018, sammen med ytterligere kliniske studier, til august 2019, da kongolesiske helsemyndigheter kunngjorde at den var betydelig mindre effektiv enn monoklonale antistoffbehandlinger som ansuvimab og atoltivimab/maftivimab/ odesivimab . Forsøkene etablerte imidlertid sin sikkerhetsprofil.
Veterinær bruk
I 2019 ble det vist at GS-441524 har løfte om behandling av infeksiøs peritonitt hos katt forårsaket av koronavirus . Det har ikke blitt evaluert eller godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av feline coronavirus eller feline infeksiøs peritonitt, men har vært tilgjengelig siden 2019, gjennom nettsteder og sosiale medier som et uregulert svartmarkedsstoff. Fordi GS-441524 er den viktigste sirkulasjonsmetabolitten til remdesivir og fordi GS-441524 har lignende styrke mot SARS-Cov-2 in vitro , har noen forskere argumentert for direkte administrering av GS-441524 som en COVID-19-behandling.
covid-19
Remdesivir ble godkjent for medisinsk bruk i USA i oktober 2020. Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkjente remdesivir basert på byråets analyse av data fra tre randomiserte, kontrollerte kliniske studier som inkluderte deltakere innlagt på sykehus med mild til alvorlig COVID –19. FDA ga godkjenning og ga den reviderte EUA ut på nytt til Gilead Sciences Inc. FDA godkjente remdesivir hovedsakelig basert på bevis fra tre kliniske studier (NCT04280705, NCT04292899 og NCT04292730) av 2043 sykehusinnlagte deltakere med COVID-19. Forsøkene ble utført på 226 steder i 17 land, inkludert USA.
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie (ACTT-1), utført av National Institute of Allergy and Infectious Diseases, evaluerte hvor lang tid det tok for deltakerne å komme seg etter COVID-19 innen 29 dager etter behandling. Studien så på 1 062 sykehusinnlagte deltakere med mild, moderat og alvorlig COVID -19 som mottok remdesivir (n = 541) eller placebo (n = 521), pluss behandlingstilstand. Gjenoppretting ble definert som enten å bli skrevet ut fra sykehuset eller bli innlagt på sykehus, men ikke krever ekstra oksygen og ikke lenger krever pågående medisinsk behandling. Median tid til restitusjon fra COVID -19 var 10 dager for remdesivir -gruppen sammenlignet med 15 dager for placebogruppen, en statistisk signifikant forskjell. Totalt sett var oddsen for klinisk forbedring på dag 15 også statistisk signifikant høyere i remdesivir -gruppen sammenlignet med placebogruppen.
En annen randomisert, åpen multisenter klinisk studie med voksne på sykehus med moderate COVID-19 sammenlignet behandling med remdesivir i fem dager (n = 191) og behandling med remdesivir i 10 dager (n = 193) med standard for behandling (n = 200). Forskere evaluerte den kliniske statusen til deltakerne på dag 11. Totalt sett var oddsen for at en persons COVID-19-symptomer forbedret statistisk signifikant høyere i den fem-dagers remdesivir-gruppen på dag 11 sammenlignet med de som bare mottok standardbehandling. Oddsen for forbedring med den 10-dagers behandlingsgruppen sammenlignet med de som bare mottok standardbehandling var numerisk gunstige, men ikke statistisk signifikant forskjellige.
En tredje separat, randomisert, åpen multisenter klinisk studie med voksne sykehusinnlagte deltakere med alvorlig COVID-19 sammenlignet behandling med remdesivir i fem dager (n = 200) og behandling med remdesivir i 10 dager (n = 197). Forskere evaluerte den kliniske statusen til deltakerne på dag 14. Totalt sett var oddsen for at en persons COVID-19-symptomer forbedret lik for dem i den fem-dagers remdesivir-gruppen som for de i 10-dagers remdesivir-gruppen, og det var ingen statistisk signifikant signifikant forskjeller i utvinningsrater eller dødelighet mellom de to gruppene.
Remdesivir/baricitinib
I mai 2020 startet National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2 (ACTT-2) for å evaluere sikkerheten og effekten av et behandlingsregime som består av remdesivir pluss baricitinib for behandling av voksne på sykehus som har en laboratoriebekreftet SARS-CoV-2-infeksjon med tegn på lungebetennelse, inkludert behov for ekstra oksygen, unormale røntgenstråler i brystet eller sykdom som krever mekanisk ventilasjon.
I november 2020 utstedte US Food and Drug Administration (FDA) en beredskapsgodkjenning (EUA) for legemidlet baricitinib, i kombinasjon med remdesivir, for behandling av mistenkt eller laboratoriebekreftet COVID-19 hos sykehusinnlagte personer to år. eller eldre som krever ekstra oksygen, invasiv mekanisk ventilasjon eller ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO). Dataene som støtter EUA for baricitinib kombinert med remdesivir er basert på en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie (ACTT-2), som ble utført av National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). EUA ble utstedt til Eli Lilly and Company.
Remdesivir/interferon beta-1a
I august 2020 startet NIAID Adaptive COVID-19 Treatment Trial 3 (ACTT 3) for å evaluere sikkerheten og effekten av et behandlingsregime som består av remdesivir pluss interferon beta-1a for voksne på sykehus som har laboratoriebekreftet SARS-CoV- 2 infeksjon med tegn på involvering av lungene, inkludert behov for ekstra oksygen, unormale røntgenstråler i brystet eller sykdom som krever mekanisk ventilasjon.
Autorisasjoner og distribusjon
Remdesivir er godkjent eller autorisert for bruk i nødstilfeller for behandling av COVID -19 i rundt 50 land. Remdesivir er godkjent for bruk i nødstilfeller i India, Singapore og godkjent for bruk i Japan, EU, USA og Australia for personer med alvorlige symptomer. I februar 2021 startet komiteen for medisiner for mennesker (CHMP) fra European Medicines Agency (EMA) en evaluering for å avgjøre om indikasjonen for remdesivir skal endres til å omfatte de som ikke krever ekstra oksygen.
Remdesivir er den første behandlingen for COVID -19 som er godkjent av US Food and Drug Administration (FDA). Godkjenningen fra FDA inkluderer ikke hele befolkningen som hadde fått tillatelse til å bruke remdesivir under en Emergency Use Authorization (EUA) opprinnelig utstedt 1. mai 2020. For å sikre fortsatt tilgang til den barnepopulasjonen som tidligere var omfattet av EUA, skal FDA reviderte EUA for remdesivir for å godkjenne bruk av legemidlet til behandling av mistenkt eller laboratoriebekreftet COVID-19 hos sykehusinnlagte pediatriske pasienter som veide 3,5 kilo (7,7 lb) til mindre enn 40 kilo (88 lb) eller innlagt på sykehus barn under tolv år alder som veier minst 3,5 kg (7,7 lb). Kliniske studier som vurderer sikkerhet og effekt av remdesivir i denne pediatriske pasientpopulasjonen pågår.
Australia
I juli 2020 ble remdesivir foreløpig godkjent for bruk i Australia for bruk hos voksne og ungdom med alvorlige COVID -19 -symptomer som har blitt innlagt på sykehus. Australia hevder å ha tilstrekkelig forsyning av remdesivir i sitt nasjonale lager.
Canada
Fra 11. april 2020 var tilgang i Canada bare tilgjengelig gjennom kliniske studier. Health Canada godkjente forespørsler om å behandle tolv personer med remdesivir under avdelingens spesialtilgangsprogram (SAP). Ytterligere doser remdesivir er ikke tilgjengelig via SAP bortsett fra gravide eller barn med bekreftet COVID -19 og alvorlig sykdom.
Juni 2020 mottok Health Canada en søknad fra Gilead om bruk av remdesivir for behandling av COVID -19. 27. juli 2020 godkjente Health Canada søknaden betinget.
September 2020 kunngjorde minister for offentlige tjenester og anskaffelser Anita Anand at Canada hadde inngått en avtale om å få opptil 150 000 hetteglass remdesivir fra Gilead fra og med oktober. Oktober var remdesivir fremdeles ikke allment tilgjengelig i Alberta , fordi Alberta Health Services gjennomførte en " formell gjennomgang" som skulle fullføres innen midten av november.
Tsjekkisk Republikk
17. mars 2020 ble stoffet foreløpig godkjent for bruk for COVID -19 -pasienter i en alvorlig tilstand som følge av utbruddet i Tsjekkia .
Den Europeiske Union
17. februar 2016 ble foreldreløs betegnelse (EU/3/16/1615) gitt av Europakommisjonen til Gilead Sciences International Ltd, Storbritannia, for remdesivir for behandling av ebolavirus sykdom.
I april 2020 ga European Medicines Agency (EMA) anbefalinger om medfølende bruk av remdesivir for COVID -19 i EU.
11. mai 2020 anbefalte komiteen for legemidler for mennesker (CHMP) i EMA å utvide den medfølende bruken av remdesivir til de som ikke har mekanisk ventilasjon. I tillegg til de som gjennomgår invasiv mekanisk ventilasjon, dekker de medfølende anbefalingene behandling av sykehusinnlagte personer som krever ekstra oksygen, ikke-invasiv ventilasjon, høytflytende oksygenutstyr eller ECMO (ekstrakorporeal membranoksygenering). De oppdaterte anbefalingene var basert på foreløpige resultater fra NIAID-ACTT-studien, som antydet en gunstig effekt av remdesivir i behandlingen av innlagte personer med alvorlig COVID-19. I tillegg ble det innført en behandlingsvarighet på fem dager ved siden av det lengre ti-dagers kurset, basert på foreløpige resultater fra en annen studie (GS-US-540-5773) som tyder på at for de som ikke krever mekanisk ventilasjon eller ECMO, kan behandlingskurset forkortes fra ti til fem dager uten tap av effekt. Personer som får et fem-dagers behandlingskurs, men som ikke viser klinisk forbedring, kan fortsette å motta remdesivir i ytterligere fem dager.
3. juli 2020 ga EU en betinget markedsføringstillatelse for remdesivir med indikasjon for behandling av koronavirussykdom 2019 (COVID -19) hos voksne og ungdom (tolv år og eldre med en kroppsvekt på minst 40 kilo [88 lb] ]) med lungebetennelse som krever ekstra oksygen. I slutten av juli sikret EU en kontrakt på 63 millioner euro ( 74 millioner dollar ) med Gilead for å gjøre stoffet tilgjengelig der tidlig i august 2020.
Oktober 2020 kunngjorde Gilead Sciences og Europakommisjonen at de hadde signert en felles rammekontrakt for innkjøp der Gilead gikk med på å tilby opptil 500 000 remdesivir -behandlingskurs i løpet av de neste seks månedene til 37 europeiske land. Blant de kontraherende landene var alle 27 EU -medlemsland pluss Storbritannia, "Albania, Bosnia & Hercegovina, Island, Kosovo, Montenegro, Nord -Makedonia, Norge og Serbia". På den tiden ble prisen per behandlingskurs ikke avslørt; oktober rapporterte Reuters at prisen var 2.070 euro, og dermed innebærer den totale verdien av kontrakten (hvis alle 500.000 baner er bestilt) ca € 1.035 milliarder. I henhold til den nye kontrakten vil hvert deltakerland legge inn bestillinger direkte hos Gilead og betale Gilead direkte for sine egne bestillinger.
Iran
Remdesivir har også blitt produsert i Iran av Barakat ; Iran planlegger å øke produksjonene av Remdesivir -ampuller fra 20 000 til 150 000 ampuller per måned. Det har også tillatelse fra "Food and Drug Administration" av MOHME
Japan
Mai 2020 godkjente Japans helse-, arbeids- og velferdsdepartement stoffet til bruk i Japan, i en hurtigsporingsprosess, basert på amerikansk beredskapsautorisasjon.
Mexico
Oktober 2020 uttalte visesekretær for forebygging og helsefremming Hugo López-Gatell Ramírez på en pressekonferanse at Mexico ikke nødvendigvis ville følge USA i godkjenningen av stoffet til bruk i Mexico. López-Gatell forklarte at Cofepris allerede to ganger hadde nektet godkjenning av remdesivir fordi beviset ikke tilsier "tilstrekkelig effekt". Mars 2020 godkjente Cofepris legemidlet i nødstilfeller, og rådet til å gi kontinuerlig overvåking av pasientens integrerte helse.
forente stater
Mars 2020 kunngjorde USAs president Donald Trump at remdesivir var tilgjengelig for " medfølende bruk " for mennesker med COVID -19; FDA -kommissær Stephen Hahn bekreftet uttalelsen på samme pressekonferanse. Det ble senere avslørt at Gilead hadde levert remdesivir som svar på medfølende forespørsler om bruk siden 25. januar. Mars 2020 suspenderte Gilead frivillig tilgang for medfølende bruk (unntatt tilfeller av kritisk syke barn og gravide), av årsaker knyttet til tilbud, med henvisning til behovet for å fortsette å gi agenten til testing i kliniske studier.
Mai 2020 ga den amerikanske mat- og legemiddeladministrasjonen Gilead beredskapsgodkjenning (EUA) for remdesivir som skal distribueres og brukes av lisensierte helsepersonell til å behandle voksne og barn som er innlagt på sykehus med alvorlig COVID -19. Alvorlig COVID -19 er definert som pasienter med oksygenmetning (SpO2) <= 94% på luften i rommet eller som krever ekstra oksygen eller som krever mekanisk ventilasjon eller som krever ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO), en hjerte -lunge -bypass -maskin . Distribusjon av remdesivir under EUA vil bli kontrollert av den amerikanske regjeringen for bruk i samsvar med vilkårene og betingelsene i EUA. Gilead vil levere remdesivir til autoriserte distributører, eller direkte til et amerikansk statlig organ, som vil distribuere til sykehus og andre helseinstitusjoner etter instruksjoner fra den amerikanske regjeringen, i samarbeid med statlige og lokale myndigheter, etter behov. Gilead uttalte at de donerte 1,5 millioner hetteglass til bruk i nødstilfeller, og anslår at de hadde nok remdesivir til 140 000 behandlingskurs fra april 2020 og forventet å ha 500 000 kurs innen oktober 2020 og en million kurs innen utgangen av 2020.
Den første distribusjonen av stoffet i USA ble trippet opp av tilsynelatende lunefull beslutningstaking og fingerpeking, noe som resulterte i over en uke med forvirring og frustrasjon blant helsepersonell og pasienter. Mai 2020 forklarte United States Department of Health and Human Services (HHS) i en uttalelse at det ville distribuere hetteglass med remdesivir til statlige helseavdelinger , og deretter tillate hver avdeling å omfordele hetteglass til sykehus i sine respektive stater basert på hver avdelingens innsikt i "behov på lokalsamfunn". HHS presiserte også at bare 607 000 hetteglass med Gileads lovede donasjon på 1,5 millioner hetteglass ville gå til amerikanske pasienter. Imidlertid forklarte HHS ikke hvorfor flere stater med noen av de høyeste saksbelastningene hadde blitt utelatt fra de to første fordelingsrundene, inkludert California, Florida og Pennsylvania. I mai 2020 indikerte Gilead at de ville øke antall doser donert til USA fra 607 000 til rundt 940 000. Noe av den første distribusjonen ble sendt til feil sykehus, til sykehus uten intensivavdelinger og til fasiliteter uten nødvendig kjøling for å lagre den.
Juni kunngjorde HHS en uvanlig avtale med Gilead der HHS gikk med på Gileads anskaffelsespris , HHS ville fortsette å samarbeide med statlige myndigheter og narkotikagrossist AmerisourceBergen for å fordele forsendelser av remdesivir -hetteglass til amerikanske sykehus ut slutten av september 2020, og i bytte, i løpet av den tre måneders tidsrammen (juli, august og september), ville amerikanske pasienter få tildelt over 90% av Gileads forventede remdesivir-produksjon på mer enn 500 000 behandlingskurs. Fra disse kunngjøringene var det ingen diskusjon om tildeling av remdesivirproduksjon til de rundt 70 landene som ble utelatt fra Gileads generiske narkotikalisensieringsavtaler - inkludert store deler av Europa og land så folkerike som Brasil, Kina og Mexico - eller de 127 landene som er oppført på disse avtalene ( i løpet av den tiden det vil ta for Gileads generiske rettighetshavere å øke sin egen produksjon). Da implikasjonene av dette begynte å synke inn, bekreftet flere land offentlig dagen etter at de allerede hadde tilstrekkelig forsyning med remdesivir for å dekke dagens behov, inkludert Australia, Tyskland og Storbritannia.
August 2020 utvidet FDA Emergency Use Authorization (EUA) for remdesivir til å omfatte alle sykehusinnlagte pasienter med mistenkt eller laboratoriebekreftet COVID-19, uavhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen. Faktaarket ble oppdatert for å gjenspeile den nye veiledningen.
Oktober 2020 kunngjorde Gilead og HHS at HHS gir avkall på kontrollen over remdesivir -tildeling fordi produksjonen av stoffet endelig hadde fått tak i amerikansk innenlandsk etterspørsel. AmerisourceBergen vil forbli eneforhandler av Veklury i USA til slutten av 2020.
Oktober 2020 godkjente FDA remdesivir og reviderte også EUA for å tillate bruk av remdesivir for behandling av mistenkt eller laboratoriebekreftet COVID -19 hos barn på sykehus som veier 3,5 kilo (7,7 lb) til mindre enn 40 kilo (88 lb) eller barn på sykehus under tolv år som veier minst 3,5 kilo (7,7 lb).
I november 2020 utstedte FDA en EUA for kombinasjon av baricitinib med remdesivir, for behandling av mistenkt eller laboratoriebekreftet COVID-19 hos sykehusinnlagte personer to år eller eldre som krever ekstra oksygen, invasiv mekanisk ventilasjon eller ekstrakorporeal membranoksygenering. (ECMO). Dataene som støtter EUA for baricitinib kombinert med remdesivir er basert på en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie (ACTT-2), som ble utført av National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). EUA ble utstedt til Eli Lilly and Company.
I møte med det nye salget av stoffets aktive ingrediens til sammensetninger anbefalte FDA i februar 2021 at remdesivir "ikke bør blandes."
Produksjon
Remdesivir krever "70 råvarer, reagenser og katalysatorer" for å lage, og omtrent "25 kjemiske trinn." Noen av ingrediensene er ekstremt farlige for mennesker, spesielt trimetylsilylcyanid. Den opprinnelige ende-til-ende-produksjonsprosessen krevde 9 til 12 måneder for å gå fra råvarer hos kontraktprodusenter til ferdig produkt, men etter å ha startet produksjonen på nytt i januar 2020, kunne Gilead Sciences finne måter å redusere produksjonstiden til seks måneder.
I januar 2020 begynte Gilead å jobbe med å starte remdesivir-produksjonen på nytt i glassforede stålkjemiske reaktorer ved produksjonsanlegget i Edmonton, Alberta . Februar 2020 fløy selskapet hele lageret av remdesivir, 100 kilo i pulverform (rester fra Ebola -forskning), til fyllingsanlegget i La Verne, California for å begynne å fylle hetteglass. Edmonton -fabrikken avsluttet sin første nye batch med remdesivir i april 2020. Omtrent samtidig begynte ferske råvarer å komme fra kontraktprodusenter som ble aktivert på nytt av Gilead i januar.
En annen utfordring er å få remdesivir til pasienter til tross for stoffets "dårlige spådde løselighet og dårlige stabilitet." I juni 2020 Ligand Pharmaceuticals avslørte at Gilead har vært administrerende disse problemene ved å blande ligand proprietære hjelpestoff Captisol (basert på University of Kansas forskning på syklodekstrin ) med remdesivir på en 30: 1-forhold. Siden det innebærer at en enorm mengde Captisol er nødvendig for å stabilisere og levere remdesivir (i tillegg til mengder som trengs for flere andre legemidler som hjelpestoffet allerede er i regelmessig bruk), kunngjorde Ligand at det prøver å øke Captisols årlige produksjonskapasitet til så mye som 500 tonn.
Mai 2020 kunngjorde Gilead at den hadde gitt ikke-eksklusive frivillige lisenser til fem generiske legemiddelfirmaer i India og Pakistan for å produsere remdesivir for distribusjon til 127 land. Avtalene var strukturert slik at lisenshaverne kan sette sine egne priser og ikke trenger å betale royalty til Gilead før WHO erklærer en slutt på COVID -19 -nødssituasjonen eller et annet legemiddel eller vaksine er godkjent for COVID -19, avhengig av hva som kommer først. Juni 2020 innvilget India markedsføringstillatelse for generisk remdesivir produsert av to Gilead -rettighetshavere, Cipla og Hetero Drugs .
Priser
Juni 2020 kunngjorde Gilead at den hadde satt prisen på remdesivir til 390 dollar per hetteglass for regjeringene i utviklede land, inkludert USA, og 520 dollar for amerikanske private helseforsikringsselskaper. Det forventede behandlingsforløpet er seks hetteglass over fem dager for en total kostnad på 2.340 dollar . Siden det er et nytt stoff , er minimumskostnaden for remdesivir estimert til 0,93 dollar per dag.
Navn
Remdesivir er det internasjonale ikke-proprietære navnet (INN) mens utviklingskodenavnet var GS-5734.
Referanser
Videre lesning
- Goldman JD, Lye DC, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. (November 2020). "Remdesivir i 5 eller 10 dager hos pasienter med alvorlig Covid-19" . New England Journal of Medicine . 383 (19): 1827–37. doi : 10.1056/NEJMoa2015301 . PMID 32459919 .
- Australian Public Assessment Report for Remdesivir (rapport). Therapeutic Goods Administration (TGA). Arkivert fra originalen 26. oktober 2020 . Hentet 23. oktober 2020 .
Eksterne linker
 |
Scholia har en profil for remdesivir (Q28209496) . |
- "Remdesivir" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Gilead Sciences Update om selskapets løpende svar på COVID-19" . Gilead Sciences .
- Kolata G (1. mai 2020). "Hvordan Remdesivir, nytt håp for Covid-19-pasienter, ble gjenoppstått" . New York Times .
- Klinisk prøvenummer NCT04292899 for "Studie for å evaluere Remdesivirs sikkerhet og antiviral aktivitet (GS-5734) hos deltakere med alvorlig koronavirussykdom (COVID-19)" på ClinicalTrials.gov
- Klinisk prøvenummer NCT04292730 for "Studie for å evaluere sikkerheten og antiviral aktivitet av Remdesivir (GS-5734) hos deltakere med moderat koronavirussykdom (COVID-19) sammenlignet med standard for behandling" på ClinicalTrials.gov
| Klassifisering |
|---|