Retinoblastom - Retinoblastoma

Retinoblastom
Rb Retina Scan.jpg
Rb -svulster tatt med retinoscan før og under cellegift
Spesialitet Nevroonkologi

Retinoblastoma (Rb) er en sjelden kreftform som raskt utvikler seg fra de umodne cellene i netthinnen , det lysdetekterende vevet i øyet. Det er den vanligste primære ondartede intraokulære kreften hos barn, og den finnes nesten utelukkende hos små barn.

Selv om de fleste barn overlever denne kreften, kan de miste synet i det eller de berørte øyne eller trenger å fjerne øyet .

Nesten halvparten av barna med retinoblastom har en arvelig genetisk defekt forbundet med retinoblastom. I andre tilfeller er det forårsaket av en medfødt mutasjon i kromosom 13 -genet 13q14 ( retinoblastomprotein ).

Tegn og symptomer

Leukocoria hos et barn med retinoblastom
Kryssede øyne hos et barn med retinoblastom

Retinoblastom er universelt kjent som den mest påtrengende intraokulære kreften blant barn. Sjansen for overlevelse og bevaring av øyet avhenger helt av alvorlighetsgraden. Retinoblastoma er ekstremt sjelden, da det bare er omtrent 200 til 300 tilfeller hvert år i USA. Ser vi på retinoblastom globalt, er det bare 1 av 15 000 barn som har denne maligniteten, men disse tallene øker kontinuerlig.

Intraokulære maligniteter er mer helbredelige enn ekstraokulære maligniteter på grunn av tidlig diagnose og en tidlig behandlingsprognose. Under spedbarnsundersøkelser, hvis de inkluderer en øyescreening som de gjør en hørselsscreening, kan vi kanskje oppdage det i en tidligere alder, og derfor forhindre spredning. Leucocoria er den primære indikasjonen på retinoblastom og er når kreften fortsatt er intraokulær, noe som betyr inne i øyet. Når lyset reflekteres av den farlige hvite svulsten, blokkeres utsikten over den røde netthinnen. Retinoblastom kan kureres etter det første tegnet og opptil seks måneder hvis svulsten er intraokulær. Hvis du ikke besøker en øyelege med tegn på leukocoria innen rimelig tid, kan forsinkelsen i diagnosen føre til en mer alvorlig prognose. På grunn av en forsinkelse i diagnosen, kan det resultere i proptose som da anses som ekstraokulær, den mest alvorlige.

Det vanligste og mest åpenbare tegnet på retinoblastom er et unormalt utseende av netthinnen sett gjennom eleven, den medisinske termen er leukocoria , også kjent som amaurotisk kattøyefleks. Andre tegn og symptomer inkluderer forverring av synet, et rødt og irritert øye med glaukom og vaklende vekst eller forsinket utvikling. Noen barn med retinoblastom kan utvikle en myse, ofte referert til som "kryssøyd" eller "veggøyet" ( strabismus ). Retinoblastoma presenterer en avansert sykdom i utviklingsland, og øyenforstørrelse er et vanlig funn.

Avhengig av svulstens posisjon, kan de være synlige under en enkel øyeundersøkelse ved hjelp av et oftalmoskop for å se gjennom eleven . En positiv diagnose stilles vanligvis bare ved undersøkelse under bedøvelse ( EUA ). En refleksjon av hvite øyne er ikke alltid en positiv indikasjon på retinoblastom og kan skyldes at lys reflekteres dårlig eller av andre forhold som Coats sykdom .

Tilstedeværelsen av den fotografiske feilen røde øyne i bare det ene øyet og ikke i det andre kan være et tegn på retinoblastom. Et tydeligere tegn er "hvitt øye" eller "katteøye" (leukocoria).

Årsaken

Mutasjon av gener, som finnes i kromosomer, kan påvirke måten celler vokser og utvikler seg på i kroppen. Endringer i RB1 eller MYCN kan gi opphav til retinoblastom.

RB1

Hos barn med den arvelige genetiske formen for retinoblastom oppstår det en mutasjon i RB1 -genet på kromosom 13 . RB1 var det første tumorundertrykkende genet klonet. Selv om RB1 interagerer med over 100 celleproteiner, oppstår dens negative regulatoreffekt på cellesyklusen hovedsakelig fra binding og inaktivering av transkripsjonsfaktoren E2F , og undertrykker dermed transkripsjonen av gener som er nødvendige for S -fasen .

Det defekte RB1 -genet kan arves fra begge foreldrene; hos noen barn skjer imidlertid mutasjonen i de tidlige stadiene av fosterutvikling. Uttrykket for RB1 -allelet er autosomalt dominant med 90% penetrasjon .

Arvelige former for retinoblastomer er mer sannsynlig å være bilaterale. I tillegg kan arvelige uni- eller bilaterale retinoblastomer være forbundet med pineoblastom og andre maligne supratentorielle primitive neuroektodermale svulster (PNET) med midtlinje ; retinoblastom samtidig med en PNET er kjent som trilateralt retinoblastom . En nylig metaanalyse har vist at overlevelse av trilateralt retinoblastom har økt betydelig de siste tiårene.

Utviklingen av retinoblastom kan forklares med to-treffsmodellen . I henhold til to-treffsmodellen må begge allelene påvirkes, så to hendelser er nødvendige for at netthinnecellen eller cellene skal utvikle seg til svulster. Den første mutasjonshendelsen kan arves ( kimlinje eller konstitusjonell), som deretter vil være tilstede i alle cellene i kroppen. Det andre "treffet" resulterer i tap av det gjenværende normale allelet (genet) og forekommer i en bestemt netthinnecelle. I den sporadiske, ikke -arvelige formen for retinoblastom oppstår begge mutasjonshendelsene i en enkelt netthinnecelle etter befruktning (somatiske hendelser); sporadisk retinoblastom har en tendens til å være ensidig.

Flere metoder er utviklet for å påvise RB1 -genmutasjonene . Forsøk på å korrelere genmutasjoner til scenen ved presentasjon har ikke vist overbevisende bevis på en korrelasjon.

MYCN

Ikke alle retinoblastom -tilfeller er med RB1 -inaktivering. Det er rapportert tilfeller med bare én RB1 -mutasjon eller til og med to funksjonelle RB1 -alleler, noe som indikerer andre onkogene lesjoner av retinoblastom. Somatisk amplifikasjon av MYCN- onkogenet er ansvarlig for noen tilfeller av ikke-arvelig, tidlig debut, aggressivt, ensidig retinoblastom. MYCN kan fungere som en transkripsjonsfaktor og fremmer spredning ved å regulere ekspresjonen av cellesyklusgener. Selv om MYCN -forsterkning bare utgjorde 1,4% av tilfellene av retinoblastom, identifiserte forskere det hos 18% av spedbarn som ble diagnostisert under 6 måneders alder. Median alder ved diagnose for MYCN retinoblastom var 4,5 måneder, sammenlignet med 24 måneder for de som hadde ikke -familie -ensidig sykdom med to RB1 -genmutasjoner .

Diagnose

Screening for retinoblastom bør være en del av en "well baby" screening for nyfødte i løpet av de første 3 månedene av livet, for å inkludere:

  • Den røde refleksen : ser etter normal rød-oransje refleksjon fra øyets netthinne med et oftalmoskop eller retinoskop fra omtrent 30 cm eller 1 fot, vanligvis gjort i et svakt opplyst eller mørkt rom
  • Hornhinnelysrefleksen eller Hirschberg -testen : sjekk etter symmetrisk refleksjon av lysstråle på samme sted på hvert øye når et lys skinner inn i hver hornhinne, for å avgjøre om øynene krysses
  • Øyeundersøkelse : kontroll av eventuelle strukturelle abnormiteter

Klassifisering

De to sykdomsformene er en arvelig og ikke -arvelig form (alle kreftformer anses som genetiske ved at mutasjoner av genomet kreves for deres utvikling, men dette betyr ikke at de er arvelige eller overføres til avkom). Rundt 55% av barna med retinoblastom har den arvelige formen. Hvis det ikke finnes noen historie om sykdommen i familien, er sykdommen merket "sporadisk", men dette indikerer ikke nødvendigvis at det er den ikke -arvelige formen. Bilaterale retinoblastomer er ofte arvelige, mens ensidige retinoblastomer ofte er arvelige.

I omtrent to tredjedeler av tilfellene er bare ett øye påvirket (ensidig retinoblastom); i den andre tredjedelen utvikles svulster i begge øynene (bilateralt retinoblastom). Antall og størrelse på svulster på hvert øye kan variere. I visse tilfeller påvirkes også pinealkjertelen eller suprasellar- eller parasellregionen (eller i svært sjeldne tilfeller andre midtlinje intrakranielle steder) (trilateralt retinoblastom). Plasseringen, størrelsen og mengden av svulster vurderes når du velger behandlingstype for sykdommen.

Differensialdiagnose

1. Vedvarende hyperplastisk primær glasslegem er en medfødt utviklingsanomali i øyet som følge av svikt i den embryologiske, primære glasslegemet og hyaloide vaskulaturen til å regresere, hvorved øyet er kortere, utvikler grå stær og kan presentere seg med bleking av eleven.
2. Kåpesykdom er en typisk ensidig sykdom preget av unormal utvikling av blodårer bak netthinnen, noe som fører til blodkaravvik i netthinnen og netthinneløsning for å etterligne retinoblastom.
3. Toxocariasis er en parasittisk øyesykdom forbundet med eksponering for infiserte valper, som forårsaker en netthinneskade som fører til netthinneløsning.
4. Retinopati av prematuritet er assosiert med spedbarn med lav fødselsvekt som får tilskudd av oksygen i perioden umiddelbart etter fødselen, og det innebærer skade på netthinnen og kan føre til løsrivelse av netthinnen.
MR-mønster av retinoblastom med involvering av optisk nerve (sagittal forbedret T1-vektet sekvens)

Hvis øyeundersøkelsen er unormal, kan ytterligere testing inkludere bildestudier, for eksempel datastyrt tomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MR) og ultralyd . CT og MR kan bidra til å definere strukturavvik og avsløre eventuelle kalsiumavsetninger. Ultralyd kan hjelpe til med å definere høyden og tykkelsen på svulsten. Benmargsundersøkelse eller lumbalpunksjon kan også gjøres for å bestemme eventuelle metastaser i bein eller hjerne.

Morfologi

Brutto og mikroskopiske forekomster av retinoblastom er identiske både i arvelige og sporadiske typer. Makroskopisk finnes levedyktige tumorceller i nærheten av blodkar, mens soner med nekrose finnes i relativt avaskulære områder. Mikroskopisk kan både udifferensierte og differensierte elementer være tilstede. Udifferensierte elementer vises som samlinger av små, runde celler med hyperkromatiske kjerner; differensierte elementer inkluderer Flexner-Wintersteiner-rosetter , Homer Wright-rosetter og fleuretter fra fotoreseptordifferensiering.

Genetisk testing

Å identifisere RB1 -genmutasjonen som førte til et barns retinoblastom kan være viktig i klinisk behandling av det berørte individet og i omsorgen for (fremtidige) søsken og avkom. Det kan kjøre i familien.

  1. Bilateralt berørte individer og 13-15% av ensidig påvirket individer forventes å vise en RB1- mutasjon i blod. Ved å identifisere RB1 -mutasjonen i den berørte personen kan (fremtidige) søsken, barn og andre slektninger testes for mutasjonen; Hvis de ikke bærer mutasjonen, står ikke pårørende i fare for retinoblastom, så trenger ikke å gjennomgå traumer og bekostning av undersøkelser under bedøvelse. For de 85% av ensidig berørte pasientene som ikke fant å bære noen av deres øyetumor RB1 -mutasjoner i blod, er verken molekylær testing eller klinisk overvåking av søsken nødvendig.
  2. Hvis RB1- mutasjonen til et berørt individ er identifisert, kan fosterceller i en risikograviditet testes for familiemutasjonen; ethvert foster som bærer mutasjonen kan leveres tidlig, noe som muliggjør tidlig behandling av øyetumorer, noe som fører til bedre visuelle utfall.
  3. For tilfeller av ensidig retinoblastom der ingen øyetumor er tilgjengelig for testing, hvis ingen RB1- mutasjon påvises i blod etter høysensitiv molekylær testing (dvs.> 93% RB1- mutasjonsdeteksjonfølsomhet), reduseres risikoen for en germline RB1- mutasjon til mindre enn 1%, et nivå der kun klinisk undersøkelse (og ikke undersøkelser under bedøvelse) anbefales for den berørte personen og deres fremtidige avkom (National Retinoblastoma Strategy, Canadian Guidelines for Care).

Imaging

Tradisjonell ultralyd B-skanning kan oppdage forkalkninger i svulsten, mens høyfrekvent ultralyd B-skanning er i stand til å gi høyere oppløsning enn tradisjonell ultralyd og bestemme nærheten til svulsten med den fremre delen av øyet. MR-skanning kan oppdage høyrisikofunksjoner som optisk nerveinvasjon; koroidal invasjon, skleral invasjon og intrakranial invasjon. CT -skanning unngås vanligvis fordi stråling kan stimulere dannelsen av flere øyetumorer hos de med RB1 genetisk mutasjon.

Iscenesettelse

For å diagnostisere retinoblastom på riktig måte må det være retningslinjer å følge for å klassifisere risikoen for svulsten. Den Reese Ellsworth Classification System, av Dr. Algernon Reese og Dr. Robert Ellsworth, er universelt brukes til å bestemme størrelse, plassering, og multi-focality av svulsten. Systemet ble opprinnelig brukt til å bestemme det beste behandlingsresultatet ved å bruke ekstern strålebehandling, samt sannsynligheten for å redde øyets klokke. På grunn av at cellegift ikke var en del av Reese Ellsworth Classification System, måtte det være et oppdatert klassifiseringssystem for å forutse behandlingsresultatene av cellegift. Den internasjonale klassifiseringen for intraokulært retinoblastom er nå det nåværende systemet som brukes, og det ble opprettet av Murphree og medarbeidere. I følge Reese og Ellsworth var det forskjellige grupper som hadde forskjellige funksjoner for å klassifisere kloden som veldig gunstig for kategorien svært ugunstige. For å berge det berørte øyet måtte skivediameteren være rundt 4DD og bak ekvator for å ha høyere gunstighet. Hvis svulsten var rundt ti i skivediameter og involverte omtrent 50% av netthinnen, ble det ansett som ugunstig å berge kloden som kan resultere i enukleatjon . I følge Murphree ble de forskjellige gruppene klassifisert fra svært lav risiko til svært høy risiko som ble bestemt av trekk ved den gitte svulsten. Svært lav risiko betyr at svulsten må være mindre enn 3 mm, og det må ikke være sådd av glasslegemet eller sub-netthinnen. Når en pasient har svært høy risiko, presenterer svulsten flere funksjoner og må behandles med konservative behandlingsmetoder eller enukleation.

Gruppe Kliniske egenskaper
EN

Svært lav risiko

Alle svulster er 3 mm eller mindre, begrenset til netthinnen, og ligger minst 3 mm fra foveolaen og 1,5 mm fra synsnerven. Ingen såning av glass eller subretinal
B

Lav risiko

Retinal svulster kan være av hvilken som helst størrelse eller plassering som ikke er i gruppe A, Ingen glasslegning eller subretinal såing er tillatt. En liten mansjett med subretinalvæske som ikke strekker seg mer enn 5 mm fra svulstens base er tillatt
C

Moderat risiko

Øyne med bare fokal glass- eller subretinal såing og diskrete retinaltumorer av alle størrelser og steder. Glass- eller subretinal såing kan ikke strekke seg mer enn 3 mm fra svulsten. Opptil en kvadrant subretinalvæske kan være tilstede
D

Høy risiko

Øyne med diffus glass eller subretinal såing og/eller massiv, ikke -diskret endofytisk eller eksofytisk sykdom. Mer enn en kvadrant av netthinneløsning
E

Svært høy risiko øyne

Øyne med ett eller flere av følgende:

Irreversibelt neovaskulært glaukom

Massiv intraokulær blødning

Aseptisk orbital cellulitt

Phthisis eller pre-phthisis

Svulst fremre til fremre glasslegeme

Svulst som berører linsen

Diffus infiltrerende retinoblastom

Internasjonal klassifisering for intraokulært retinoblastom

Behandling

Historisk bilde som viser Gordon Isaacs, den første pasienten som ble behandlet med den lineære akseleratoren ( ekstern strålebehandling ) for retinoblastom, i 1957. Gordons høyre øye ble fjernet 11. januar 1957 fordi kreften hadde spredd seg. Hans venstre øye hadde imidlertid bare en lokalisert svulst som fikk Henry Kaplan til å prøve å behandle det med elektronstrålen.

Prioriteten for retinoblastombehandling er å bevare barnets liv, deretter å bevare synet og deretter minimere komplikasjoner eller bivirkninger av behandlingen. Det nøyaktige behandlingsforløpet avhenger av det enkelte tilfellet og avgjøres av øyelege i diskusjon med barn onkolog. Korrekt behandling avhenger også av mutasjonstypen, enten det er en germline RB1 -mutasjon, en sporadisk RB1 -mutasjon eller MYCN -forsterkning med funksjonell RB1. Barn med involvering av begge øynene ved diagnosen krever vanligvis multimodalitetsterapi (kjemoterapi, lokale terapier).

De forskjellige behandlingsmetodene for retinoblastom inkluderer:

  • Enucleation of the eye - De fleste pasienter med ensidig sykdom har avansert intraokulær sykdom, så vanligvis gjennomgår enucleation, noe som resulterer i en kur på 95%. I bilateral Rb er enukleatjon vanligvis forbeholdt øyne som har sviktet alle kjente effektive behandlinger eller uten nyttig syn.
  • Ekstern strålebehandling (EBR) - Den vanligste indikasjonen for EBR er for øyet hos et lite barn med bilateralt retinoblastom som har aktiv eller tilbakevendende sykdom etter endt cellegift og lokale behandlinger. Imidlertid rapporteres det at pasienter med arvelig sykdom som fikk EBR -behandling har en 35% risiko for andre kreftformer.
  • Brachyterapi innebærer plassering av et radioaktivt implantat (plakk), vanligvis på scleraen ved siden av en svulst. Den ble brukt som den primære behandlingen, eller oftere, hos pasienter med små svulster eller hos de som hadde mislyktes med initial behandling inkludert tidligere EBR -behandling.
  • Termoterapi innebærer påføring av varme direkte til svulsten, vanligvis i form av infrarød stråling. Det brukes også til små svulster.
  • Laserfotokoagulering anbefales bare for små bakre svulster. En argon- eller diodelaser eller en xenonbue brukes til å koagulere all blodtilførsel til svulsten.
  • Kryoterapi forårsaker skade på det vaskulære endotelet med sekundær trombose og infarkt i tumorvevet ved raskt å fryse det. Det kan brukes som primær terapi for små perifere svulster eller for små tilbakevendende svulster som tidligere er behandlet med andre metoder.
  • Systemisk kjemoterapi har blitt ledende i behandlingen det siste tiåret, på jakt etter tiltak som bevarer kloden og for å unngå bivirkninger av EBR-terapi. De vanlige indikasjonene for cellegift mot intraokulært retinoblastom inkluderer svulster som er store og som ikke kan behandles med lokale behandlinger alene hos barn med bilaterale svulster. Det brukes også hos pasienter med ensidig sykdom når svulstene er små, men ikke kan kontrolleres med lokale behandlinger alene.
  • Intra-arteriell kjemoterapi-Kjemoterapeutiske legemidler administreres lokalt av et tynt kateter som tres gjennom lysken, gjennom aorta og nakke, direkte inn i optiske kar.
  • Nanopartikulær cellegift - For å redusere bivirkningene av systemisk terapi, har subkonjunktival (lokal) injeksjon av nanopartikkelbærere som inneholder kjemoterapeutiske midler (karboplatin) blitt utviklet, noe som har vist lovende resultater ved behandling av retinoblastom i dyremodeller uten bivirkninger.
  • Chemoreduction er en kombinert tilnærming ved bruk av cellegift for å i utgangspunktet redusere størrelsen på svulsten og adjuvant fokalbehandling, for eksempel transpupillær termoterapi, for å kontrollere svulsten.

Prognose

I den utviklede verden har retinoblastom en av de beste kurene for alle barndomskreft (95-98%), med mer enn 90% av de som overlever til voksen alder. I Storbritannia blir det diagnostisert rundt 40 til 50 nye tilfeller hvert år.

God prognose er avhengig av tidlig presentasjon av barnet i helseinstitusjonen. Sen presentasjon er forbundet med en dårlig prognose.

Overlevende etter arvelig retinoblastom har en høyere risiko for å utvikle andre kreftformer senere i livet.

Epidemiologi

Retinoblastom presenterer en kumulativ forekomst av livstid for ett tilfelle av retinoblastom per 18000 til 30000 levendefødte over hele verden. En høyere forekomst er bemerket i utviklingsland, som har blitt tilskrevet lavere sosioøkonomisk status og tilstedeværelsen av humane papillomavirus -sekvenser i retinoblastomvevet.

Nesten 80% av barna med retinoblastom får diagnosen før tre år, og diagnosen hos barn over seks år er ekstremt sjelden. I Storbritannia er bilaterale tilfeller vanligvis tilstede innen 14 til 16 måneder, mens diagnosen på ensidige tilfeller topper seg mellom 24 og 30 måneder.

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser