Rifampicin - Rifampicin
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Uttale | / R ɪ f æ m p ə s ɪ n / |
| Handelsnavn | Rifadin, andre |
| Andre navn | Rifampin ( USAN USA ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682403 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Ved munn , IV |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 90 til 95% (gjennom munnen) |
| Proteinbinding | 80% |
| Metabolisme | Lever og tarmvegg |
| Eliminering halveringstid | 3-4 timer |
| Utskillelse | Urin (~ 30%), avføring (60–65%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.032.997 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 43 H 58 N 4 O 12 |
| Molar masse | 822,953 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 183 til 188 ° C (361 til 370 ° F) |
| Kokepunkt | 937 ° C (1719 ° F) |
| |
| |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
Rifampicin , også kjent som rifampin , er et antibiotikum som brukes til å behandle flere typer bakterielle infeksjoner , inkludert tuberkulose (TB), Mycobacterium avium -kompleks , spedalskhet og legionærsykdom . Det brukes nesten alltid sammen med andre antibiotika med to bemerkelsesverdige unntak: når det gis som en "foretrukket behandling som sterkt anbefales" for latent TB -infeksjon; og når det brukes som profylakse etter eksponering for å forhindre Haemophilus influenzae type b og meningokokk sykdom hos mennesker som har blitt utsatt for disse bakteriene. Før du behandler en person over en lengre periode, anbefales målinger av leverenzymer og blodtall. Rifampicin kan gis enten gjennom munnen eller intravenøst.
Vanlige bivirkninger inkluderer kvalme, oppkast, diaré og tap av matlyst. Det blir ofte urin, svette og tårer en rød eller oransje farge. Leverproblemer eller allergiske reaksjoner kan oppstå. Det er en del av den anbefalte behandlingen av aktiv tuberkulose under graviditet, selv om sikkerheten ved graviditet ikke er kjent. Rifampicin er av gruppen rifamycin av antibiotika. Det virker ved å redusere produksjonen av RNA av bakterier.
Rifampicin ble oppdaget i 1965, markedsført i Italia i 1968 og godkjent i USA i 1971. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Verdens helseorganisasjon klassifiserer rifampicin som kritisk viktig for humanmedisin. Det er tilgjengelig som en generisk medisin . Rifampicin er laget av jordbakterien Amycolatopsis rifamycinica .
Medisinske bruksområder
Mykobakterier
Rifampicin brukes til behandling av tuberkulose i kombinasjon med andre antibiotika, for eksempel pyrazinamid , isoniazid og ethambutol . For behandling av tuberkulose administreres den daglig i minst seks måneder. Kombinasjonsterapi brukes for å forhindre utvikling av resistens og for å forkorte behandlingstiden. Resistens av Mycobacterium tuberculosis mot rifampicin utvikler seg raskt når det brukes uten et annet antibiotikum, med laboratoriestimater av resistenshastigheter fra 10 −7 til 10 −10 per tuberculosis -bakterie per generasjon.
Rifampicin kan brukes alene hos pasienter med latente tuberkuloseinfeksjoner for å forhindre eller forlenge utviklingen av aktiv sykdom fordi bare et lite antall bakterier er tilstede. En Cochrane-gjennomgang fant ingen forskjell i effekt mellom et 3- til 4-måneders regime med rifampicin og et 6-måneders regime med isoniazid for å forhindre aktiv tuberkulose hos pasienter som ikke er smittet med HIV, og pasienter som fikk rifampicin hadde en lavere hepatotoksisitet . Imidlertid ble kvaliteten på bevisene vurdert til å være lav. Et kortere 2-måneders forløp av rifampicin og pyrazinamid hadde tidligere blitt anbefalt, men er ikke lenger anbefalt på grunn av høye hepatotoksisiteter.
Rifampicin bør tas på tom mage med et glass vann. Det er vanligvis tatt enten minst en time før måltider eller 2 timer etter måltider.
Rifampicin brukes også til å behandle ikke -tuberkuløse mykobakterielle infeksjoner, inkludert spedalskhet (Hansens sykdom) og Mycobacterium kansasii .
Med multilegemiddelterapi anvendt som standard behandling av Hansens sykdom, rifampicin brukes alltid i kombinasjon med dapson og clofazimine for å unngå å forårsake resistens.
Det brukes også til behandling av Mycobacterium ulcerans -infeksjoner assosiert med Buruli -sår , vanligvis i kombinasjon med klaritromycin eller andre antibiotika.
Andre bakterier og protozoer
I 2008 viste foreløpige bevis at rifampicin kan være nyttig ved behandling av meticillinresistente Staphylococcus aureus ( MRSA ) i kombinasjon med andre antibiotika, inkludert i vanskelige å behandle infeksjoner som osteomyelitt og proteseleddinfeksjoner. Fra 2012, hvis kombinasjonsterapi med rifampicin var nyttig for pyogen vertebral osteomyelitt, var uklart. En metaanalyse konkluderte med at tillegg av rifampicin til β-laktam eller vankomycin kan forbedre resultatene ved stafylococcus aureus-bakteriemi. Imidlertid fant en nyere studie ingen fordel av tilleggs rifampicin.
Det brukes også som forebyggende behandling mot Neisseria meningitidis ( meningokokker ) infeksjoner. Rifampicin anbefales også som en alternativ behandling for infeksjoner av flåttbårne patogener Borrelia burgdorferi og Anaplasma phagocytophilum når behandling med doksycyklin er kontraindisert, for eksempel hos gravide eller hos pasienter som tidligere har hatt allergi mot tetracyklinantibiotika.
Det brukes også noen ganger til å behandle infeksjoner av Listeria -arter, Neisseria gonorrhoeae , Haemophilus influenzae og Legionella pneumophila . For disse ikke -standardiserte indikasjonene, bør antimikrobiell følsomhetstesting utføres (hvis mulig) før behandling med rifampicin startes.
Den Enterobacteriaceae , Acinetobacter arter, og Pseudomonas- arter er egentlig resistente mot rifampicin.
Det har blitt brukt med amfotericin B i stort sett mislykkede forsøk på å behandle primær amoebisk meningoencephalitt forårsaket av Naegleria fowleri .
Rifampicin kan brukes som monoterapi i noen dager som profylakse mot meningitt, men resistens utvikler seg raskt under langvarig behandling av aktive infeksjoner, så stoffet brukes alltid mot aktive infeksjoner i kombinasjon med andre antibiotika.
Rifampicin er relativt ineffektivt mot spirokjeter , noe som har ført til bruk som et selektivt middel som er i stand til å isolere dem i materialer som dyrkes i laboratorier.
Virus
Rifampicin har en viss effekt mot vaccinia -virus.
Følsomhet for patogener
De minste hemmende konsentrasjonene av rifampicin for flere medisinsk signifikante patogener er:
- Mycobacterium tuberculosis - 0,002 - 64 µg/ml
- Mycobacterium bovis - 0,125 ug/ml
- Staphylococcus aureus (meticillinresistent) - ≤ 0,006–256 µg/ml
- Chlamydia pneumoniae - 0,005 ug/ml
Primær biliær kolangitt
Rifampicin brukes til å behandle kløe forårsaket av primær biliær kolangitt . De behandlingsrelaterte bivirkningene inkluderer hepatotoksisitet , nefrotoksisitet , hemolyse og interaksjoner med andre legemidler. Av disse årsakene, så vel som noen etiske bekymringer angående bruk av antibiotika utenfor etiketten, anses rifampin som et veldig effektivt forebyggende antibiotikum for meningitt, ikke å være egnet for kløe.
Hidradenitis suppurativa
Rifampicin med clindamycin har blitt brukt til å behandle hudsykdommen hidradenitis suppurativa .
Bivirkninger
Den alvorligste bivirkningen er hepatotoksisitet, og folk som får det, gjennomgår ofte baseline og hyppige leverfunksjonstester for å oppdage tidlig leverskade.
De mer vanlige bivirkningene inkluderer feber, gastrointestinale forstyrrelser, utslett og immunologiske reaksjoner. Å ta rifampicin forårsaker vanligvis at visse kroppsvæsker, som urin, svette og tårer, blir oransjerøde i fargen, en godartet bivirkning som likevel kan være skremmende hvis det ikke forventes. Dette kan også brukes til å overvåke effektiv absorpsjon av stoffet (hvis fargen på stoffet ikke sees i urinen, kan pasienten ønske å flytte legemiddeldosen lenger i tid fra mat eller melkinntak). Misfarging av svette og tårer er ikke direkte merkbar, men svette kan flekke lyse klær oransje, og tårer kan permanent flekke myke kontaktlinser. Siden rifampicin kan skilles ut i morsmelk, bør amming unngås mens det tas.
Andre bivirkninger inkluderer:
- Levertoksisitet - hepatitt , leversvikt i alvorlige tilfeller
- Åndedrett - åndenød
- Kutan - rødme, kløe, utslett, hyperpigmentering, rødhet og vanning i øynene
- Abdominal - kvalme , oppkast, magekramper, diaré
- Influensalignende symptomer- kuldegysninger, feber, hodepine, artralgi og ubehag . Rifampicin har god penetrasjon i hjernen, og dette kan direkte forklare noe ubehag og dysfori hos et mindretall av brukerne.
- Allergisk reaksjon - utslett, kløe, hevelse i tungen eller halsen, alvorlig svimmelhet og problemer med å puste
Kjemisk struktur
Rifampicin er et polyketid som tilhører den kjemiske klassen av forbindelser som kalles ansamyciner , så navngitt på grunn av deres heterocykliske struktur som inneholder en naftokinonkjerne som strekker seg over en alifatisk ansakjede. Den naftokinoniske kromoforen gir rifampicin sin karakteristiske rødorange krystallinske farge.
De kritiske funksjonelle gruppene av rifampicin i dets hemmende binding av bakteriell RNA -polymerase er de fire kritiske hydroksylgruppene i ansa -broen og naftolringen, som danner hydrogenbindinger med aminosyrerester på proteinet.
Rifampicin er 3- (4-metyl-1-piperazinyl) -iminometyl-derivatet av rifamycin SV .
Interaksjoner
Rifampicin er den mest kraftfulle kjente induseren til enzymet hepatisk cytokrom P450 , inkludert isoenzymer CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4 , CYP3A5 og CYP3A7 . Det øker metabolismen av mange legemidler og kan som en konsekvens gjøre dem mindre effektive eller til og med ineffektive ved å redusere nivåene. For eksempel må pasienter som gjennomgår langvarig antikoagulasjonsbehandling med warfarin øke dosen av warfarin og sjekke koaguleringstiden ofte fordi unnlatelse av dette kan føre til utilstrekkelig antikoagulasjon, noe som kan føre til alvorlige konsekvenser av tromboemboli.
Rifampicin kan redusere effekten av p -piller eller annen hormonell prevensjon ved induksjon av cytokrom P450 -systemet, i den grad utilsiktede svangerskap har oppstått hos kvinner som bruker p -piller og tok rifampicin selv ved svært korte kurs (for eksempel som profylakse) mot eksponering for bakteriell meningitt).
Andre interaksjoner inkluderer reduserte nivåer og mindre effektivitet av antiretrovirale midler , everolimus , atorvastatin , rosiglitazon , pioglitazon , celecoxib , klaritromycin , caspofungin , voriconazol og lorazepam .
Rifampicin er antagonistisk mot de mikrobiologiske effektene av antibiotika gentamicin og amikacin. Aktiviteten til rifampicin mot noen arter av mykobakterier kan forsterkes av isoniazid (ved å hemme mykolsyntese) og ambroxol (gjennom vertsstyrte effekter i autofagi og farmakokinetikk).
Farmakologi
Virkningsmekanismen
Rifampicin hemmer bakteriell DNA-avhengig RNA-syntese ved å hemme bakteriell DNA-avhengig RNA-polymerase .
Krystallstrukturdata og biokjemiske data tyder på at rifampicin binder seg til lommen til RNA -polymerasen β -underenhet i DNA/RNA -kanalen, men vekk fra det aktive stedet. Inhibitoren forhindrer RNA -syntese ved fysisk å blokkere forlengelse, og dermed forhindre syntese av vertsbakterielle proteiner. Ved denne "sterisk okklusjon" -mekanismen blokkerer rifampicin syntesen av den andre eller tredje fosfodiesterbindingen mellom nukleotidene i RNA-ryggraden, og forhindrer forlengelse av 5'-enden av RNA-transkriptet forbi mer enn 2 eller 3 nukleotider.
I en nylig studie ble det vist at Rifampicin binder seg til cytokrom P450 reduktase og endrer dens konformasjon samt aktivitet for å støtte metabolisme av progesteron via CYP21A2 .
Motstandsmekanisme
Motstand mot rifampicin oppstår fra mutasjoner som endrer rester av rifampicin -bindingsstedet på RNA -polymerase, noe som resulterer i redusert affinitet for rifampicin. Motstandsmutasjoner tilordnes rpoB -genet, som koder for beta -underenheten til RNA -polymerase. Flertallet av resistensmutasjoner i E. coli er i 3 klynger på rpoB . Klynge I er aminosyrer 509 til 533, klynge II er aminosyrer 563 til 572, og klynge III er aminosyre 687.
Når man beskriver mutasjoner i rpoB i andre arter, brukes vanligvis det tilsvarende aminosyretallet i E. coli . I Mycobacterium tuberculosis er flertallet av mutasjoner som fører til rifampicinresistens i klynge I, i en 81bp hotspot -kjerneområde kalt RRDR for "rifampcinresistensbestemmende region". En endring i aminosyre 531 fra serin til leucin som følge av en endring i DNA -sekvensen til TCG til TTG er den vanligste mutasjonen. Tuberkuloseresistens har også oppstått på grunn av mutasjoner i den N-terminale regionen i rpoB og klynge III.
En alternativ motstandsmekanisme er gjennom Arr-katalysert ADP-ribosylering av rifampicin. Ved hjelp av enzymet Arr produsert av patogenet Mycobacterium smegmatis , tilsettes ADP-ribose til rifampicin ved en av dets ansakjede hydroksygrupper, og derved inaktiverer legemidlet.
Motstand mot tuberkulose
Mykobakteriell resistens mot rifampicin kan forekomme alene eller sammen med resistens mot andre førstelinjers antituberkulære legemidler. Tidlig påvisning av slik multidrug eller omfattende medikamentresistent tuberkulose er avgjørende for å forbedre pasientresultatene ved å sette i gang passende annenlinjebehandlinger og redusere overføringen av legemiddelresistent TB. Tradisjonelle metoder for å påvise resistens involverer mykobakteriell kultur og testing av medisinfølsomhet, og resultatene kan ta opptil 6 uker. Xpert MTB/RIF -analyse er en automatisert test som kan påvise rifampicinresistens, og også diagnostisere tuberkulose. En Cochrane -anmeldelse som ble oppdatert i 2014 konkluderte med at for rifampicin -resistensdeteksjon var Xpert MTB/RIF nøyaktig, det vil si (95%) sensitivt og (98%) spesifikt.
Farmakokinetikk
Oralt administrert rifampicin resulterer i maksimale plasmakonsentrasjoner på omtrent 2–4 timer. 4-Aminosalicylic acid (et annet antituberkulosemedisin) reduserer absorpsjonen av rifampicin betydelig, og toppkonsentrasjonene kan være lavere. Hvis disse to legemidlene må brukes samtidig, må de gis separat, med et intervall på 8 til 12 timer mellom administrasjonene.
Rifampicin absorberes lett fra mage -tarmkanalen (GI); dets esterfunksjonelle gruppe hydrolyseres raskt i galle , og den katalyseres av høy pH og substratspesifikke esteraser . Etter omtrent 6 timer deacetyleres nesten alt av stoffet. Selv i denne deacetylerte formen er rifampicin fortsatt et kraftig antibiotikum; Imidlertid kan den ikke lenger reabsorberes av tarmene og elimineres fra kroppen. Bare omtrent 7% av det administrerte legemidlet skilles ut uendret i urinen, selv om urineliminering bare utgjør omtrent 30% av medisinsk utskillelse. Omtrent 60% til 65% utskilles gjennom avføring.
Den Halveringstiden av rifampicin i området fra 1,5 til 5,0 timer, skjønt leverfunksjon i betydelig grad øker den. Matforbruk hemmer absorpsjonen fra GI -kanalen, og stoffet elimineres raskere. Når rifampicin tas sammen med et måltid, faller maksimal blodkonsentrasjon med 36%. Antacida påvirker ikke absorpsjonen. Reduksjonen i rifampicinabsorpsjon med mat er noen ganger nok til å påvirke urinfargen merkbart, noe som kan brukes som en markør for om en dose av stoffet har blitt absorbert effektivt eller ikke.
Distribusjonen av stoffet er høy i hele kroppen og når effektive konsentrasjoner i mange organer og kroppsvæsker, inkludert cerebrospinalvæsken . Siden selve stoffet er rødt, er denne høye fordelingen årsaken til den oransje-røde fargen på spytt, tårer, svette, urin og avføring. Omtrent 60% til 90% av stoffet er bundet til plasmaproteiner.
Bruk i bioteknologi
Rifampicin hemmer bakteriell RNA -polymerase, og det brukes derfor ofte til å hemme syntesen av vertsbakterielle proteiner under rekombinant proteinuttrykk i bakterier. RNA som koder for det rekombinante genet blir vanligvis transkribert fra DNA av en viral T7 RNA -polymerase , som ikke påvirkes av rifampicin.
Historie
I 1957 ble en jordprøve fra en furuskog på den franske riviera brakt for analyse til forskningslaboratoriet Lepetit Pharmaceuticals i Milano , Italia. Der oppdaget en forskergruppe ledet av Piero Sensi og Maria Teresa Timbal en ny bakterie. Denne nye arten produserte en ny klasse molekyler med antibiotisk aktivitet. Fordi Sensi, Timbal og forskerne var spesielt glad i den franske krimhistorien Rififi (om en juvelheist og rivaliserende gjenger), bestemte de seg for å kalle disse stoffene rifamyciner . Etter to års forsøk på å skaffe seg mer stabile semisyntetiske produkter, ble et nytt molekyl med høy effekt og god toleranse produsert i 1965 og fikk navnet rifampicin.
Rifampicin ble først solgt i Italia i 1968 og ble godkjent av FDA i 1971.
Samfunn og kultur
Kreftfremkallende urenheter
I august 2020 ble US Food and Drug Administration (FDA) klar over nitrosaminforurensninger i visse prøver av rifampin. FDA og produsentene undersøker opprinnelsen til disse urenhetene i rifampin, og byrået utvikler testmetoder for regulatorer og industri for å oppdage 1-metyl-4-nitrosopiperazin (MNP). MNP tilhører nitrosamin -klassen av forbindelser, hvorav noen er klassifisert som sannsynlige eller mulige menneskelige kreftfremkallende stoffer (stoffer som kan forårsake kreft), basert på laboratorietester som karcinogenitetsstudier hos gnagere. Selv om det ikke er tilgjengelige data for å direkte evaluere det kreftfremkallende potensialet til MNP, ble informasjon tilgjengelig om nært beslektede nitrosaminforbindelser brukt til å beregne eksponeringsgrenser for levetid for MNP.
Fra januar 2021 fortsetter FDA å undersøke tilstedeværelsen av 1-metyl-4-nitrosopiperazin (MNP) i rifampin eller 1-cyklopentyl-4-nitrosopiperazin (CPNP) i rifapentin godkjent for salg i USA.
Navn
Rifampicin er INN og BAN , mens rifampin er USAN . Rifampicin kan forkortes R, RMP, RA, RF eller RIF (US).
Rifampicin er også kjent som rifaldazine, rofact og rifampin i USA, også som rifamycin SV.
Det kjemiske navnet er 5,6,9,17,19,21-heksahydroksy-23-metoksy-2,4,12,16,18,20,22-heptametyl-8- [N- (4-metyl-1- piperazinyl) formimidoyl] -2,7- (epoxypentadeca [1,11,13] trienimino) -nafto [2,1-b] furan-1,11 (2H) -dion 21-acetat.
Rifampicin er tilgjengelig under mange merkenavn over hele verden.
Referanser
Eksterne linker
- "Rifampicin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.