Sulfonamid (medisin) - Sulfonamide (medicine)

Hydroklortiazid er et sulfonamid og et tiazid .
Furosemid er et sulfonamid, men ikke et tiazid.
Sulfametoksazol er et antibakterielt sulfonamid

Sulfonamid er en funksjonell gruppe (en del av et molekyl ) som er grunnlaget for flere grupper av legemidler , som kalles sulfonamider , sulfa -medisiner eller sulfa -legemidler . De opprinnelige antibakterielle sulfonamidene er syntetiske (ikke -antibiotiske) antimikrobielle midler som inneholder sulfonamidgruppen . Noen sulfonamider er også blottet for antibakteriell aktivitet, for eksempel, den anticonvulsant sultiame . De sulfonylureaer og tiazider er nyere legemiddelgrupper basert på de antibakterielle sulfonamider.

Allergier mot sulfonamider er vanlige. Den totale forekomsten av bivirkninger av sulfa -antibiotika er omtrent 3%, nær penicillin ; Derfor er medisiner som inneholder sulfonamider foreskrevet nøye.

Sulfonamidmedisiner var de første bredt effektive antibakterielle som ble brukt systemisk, og banet vei for den antibiotiske revolusjonen i medisin.

Funksjon

I bakterier, antibakterielle sulfonamider virke som kompetitive inhibitorer av enzymet dihydropteroate syntase (DHPS) , et enzym som er involvert i folat syntese . Sulfonamider er derfor bakteriostatiske og hemmer vekst og multiplikasjon av bakterier, men dreper dem ikke. Mennesker, i motsetning til bakterier, får folat (vitamin B 9 ) gjennom dietten.

Strukturell likhet mellom sulfonilamid (til venstre) og PABA (i midten) er grunnlaget for den hemmende aktiviteten til sulfa -legemidler på tetrahydrofolat (høyre) biosyntese.

Sulfonamider brukes til å behandle allergi og hoste, samt soppdrepende og malariafunksjoner. Den delen er også til stede i andre medikamenter som ikke er antimikrobielle midler, inkludert tiazid- diuretika (inkludert hydroklortiazid , metolazon , og indapamid , blant annet), sløyfediuretika (inkludert furosemid , bumetanid , og torsemid ), acetazolamid , sulfonylureaer (inkludert glipizid , glyburid , blant andre), og noen COX-2-hemmere (f.eks. celecoxib ).

Sulfasalazin , i tillegg til bruk som antibiotikum, brukes også i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom .

Historie

Sulfonamidmedisiner var de første bredt effektive antibakterielle som ble brukt systemisk, og banet vei for den antibiotiske revolusjonen i medisin. Det første sulfonamidet, handelsnavnet Prontosil , var et prodrug . Eksperimenter med Prontosil begynte i 1932 i laboratoriene til Bayer AG, på den tiden en del av den enorme tyske kjemiske tilliten IG Farben . Bayer-teamet mente at kulltjærfargestoffer som fortrinnsvis kan binde seg til bakterier og parasitter, kan brukes til å angripe skadelige organismer i kroppen. Etter mange års resultatløst prøve-og-feil-arbeid med hundrevis av fargestoffer, fant et team ledet av lege/forsker Gerhard Domagk (som jobber under generell ledelse av IG Farben-leder Heinrich Hörlein ) en som fungerte: et rødt fargestoff syntetisert av kjemiker i Bayer Josef Klarer som hadde bemerkelsesverdige effekter på å stoppe noen bakterielle infeksjoner hos mus. Den første offisielle kommunikasjonen om gjennombruddsfunnet ble ikke publisert før i 1935, mer enn to år etter at stoffet ble patentert av Klarer og hans forskningspartner Fritz Mietzsch.

Prontosil, som Bayer kalte det nye stoffet, var den første medisinen som noen gang ble oppdaget som effektivt kunne behandle en rekke bakterielle infeksjoner inne i kroppen. Den hadde en sterk beskyttende virkning mot infeksjoner forårsaket av streptokokker , inkludert blodinfeksjoner , barnesengfeber og erysipelas , og en mindre effekt på infeksjoner forårsaket av andre kokker. Imidlertid hadde den ingen effekt i reagensrøret i det hele tatt, og utøvde sin antibakterielle virkning bare hos levende dyr. Senere ble det oppdaget av Daniel Bovet , Federico Nitti, og Jacques og Thérèse Tréfouël , et fransk forskerteam ledet av Ernest Fourneau ved Pasteur -instituttet , at stoffet ble metabolisert i to stykker inne i kroppen, frigjort fra den inaktive fargestoffdelen a mindre, fargeløs, aktiv forbindelse kalt sulfanilamid . Funnet bidro til å etablere begrepet "bioaktivering" og gjorde det tyske konsernets drømmer om enorm fortjeneste ødelagt; det aktive molekylet sulfanilamid (eller sulfa) hadde først blitt syntetisert i 1906 og ble mye brukt i fargestoffindustrien; patentet hadde siden utløpt, og stoffet var tilgjengelig for alle.

Resultatet var en sulfa -mani. I flere år på slutten av 1930 -tallet produserte hundrevis av produsenter utallige former for sulfa. Disse og ikke -eksisterende testkravene førte til eliksir sulfanilamid -katastrofen høsten 1937, hvor minst 100 mennesker ble forgiftet med dietylenglykol . Dette førte til vedtakelsen av Federal Food, Drug, and Cosmetic Act i 1938 i USA. Som det første og eneste effektive bredspektrede antibiotika som var tilgjengelig i årene før penicillin , fortsatte sulfa-medisiner å trives gjennom de første årene av andre verdenskrig . De får æren for å ha reddet liv for titusenvis av pasienter, inkludert Franklin Delano Roosevelt Jr. (sønn av USAs president Franklin Delano Roosevelt ) og Winston Churchill . Sulfa hadde en sentral rolle i å forebygge sårinfeksjoner under krigen. Amerikanske soldater fikk utstedt et førstehjelpssett som inneholdt sulfapiller og pulver og ble bedt om å strø det på ethvert åpent sår.

Sulfanilamidforbindelsen er mer aktiv i protonert form. Legemidlet har svært lav oppløselighet og kan noen ganger krystallisere seg i nyrene, på grunn av det første pK a på rundt 10. Dette er en veldig smertefull opplevelse, så pasienter blir bedt om å ta medisinen med store mengder vann. Nyere analoge forbindelser forhindrer denne komplikasjonen fordi de har en lavere pK a , rundt 5–6, noe som gjør dem mer sannsynlig å forbli i en løselig form.

Mange tusen molekyler som inneholder sulfanilamidstrukturen har blitt opprettet siden oppdagelsen (for en konto, over 5400 permutasjoner innen 1945), noe som ga forbedrede formuleringer med større effektivitet og mindre toksisitet. Sulfa -legemidler er fortsatt mye brukt for tilstander som akne og urinveisinfeksjoner, og får ny interesse for behandling av infeksjoner forårsaket av bakterier som er resistente mot andre antibiotika.

Forberedelse

Sulfonamider fremstilles ved omsetning av et sulfonylklorid med ammoniakk eller et amin. Enkelte sulfonamider (sulfadiazin eller sulfametoksazol ) blandes noen ganger med stoffet trimetoprim , som virker mot dihydrofolatreduktase . Fra 2013 er Irland den største eksportøren over hele verden av sulfonamider, og står for omtrent 32% av den totale eksporten.

Varianter

Bivirkninger

Allergisk urtikaria på huden forårsaket av et antibiotikum

Sulfonamider har potensial til å forårsake en rekke uønskede reaksjoner, inkludert urinveisforstyrrelser, hemopoietiske lidelser, porfyri og overfølsomhetsreaksjoner. Når de brukes i store doser, kan de forårsake en sterk allergisk reaksjon. De mest alvorlige av disse er klassifisert som alvorlige kutane bivirkninger (dvs. SCAR) og inkluderer Stevens - Johnsons syndrom , toksisk epidermal nekrolyse (også kjent som Lyell syndrom), DRESS syndrom og en ikke fullt så alvorlig SCAR reaksjon, akutt generalisert eksantematøs pustulose . Enhver av disse arrene kan utløses av visse sulfonamider.

Omtrent 3% av befolkningen generelt har bivirkninger ved behandling med sulfonamidantimikrobielle midler. Det er bemerkelsesverdig at observasjoner av at pasienter med HIV har en mye høyere forekomst, med omtrent 60%.

Overfølsomhetsreaksjoner er mindre vanlige hos nonantibiotiske sulfonamider, og selv om det er kontroversielt, tyder det tilgjengelige beviset på at de med overfølsomhet overfor sulfonamidantibiotika ikke har økt risiko for overfølsomhetsreaksjon mot ikke -antibiotiske midler. En nøkkelkomponent for den allergiske responsen på sulfonamidantibiotika er arylamingruppen ved N4, som finnes i sulfametoksazol, sulfasalazin, sulfadiazin og antiretrovirale amprenavir og fosamprenavir. Andre sulfonamidmedisiner inneholder ikke denne arylamingruppen; tilgjengelig bevis tyder på at pasienter som er allergiske mot arylaminsulfonamider ikke kryssreagerer på sulfonamider som mangler arylamingruppen, og derfor trygt kan ta ikke-arylaminsulfonamider. Det har derfor blitt hevdet at begrepene "sulfonamidallergi" eller "sulfaallergi" er misvisende og bør erstattes av en referanse til et spesifikt legemiddel (f.eks. " Cotrimoxazolallergi ").

To regioner av den kjemiske sulfonamid -kjemiske strukturen er involvert i overfølsomhetsreaksjonene knyttet til klassen.

  • Den første er den N1 heterocyklisk ring, noe som fører til en type I hypersensitivitetsreaksjon.
  • Den andre er N4 -aminogenitrogenet som i en stereospesifikk prosess danner reaktive metabolitter som forårsaker enten direkte cytotoksisitet eller immunologisk respons.

De ikke -antibiotiske sulfonamidene mangler begge disse strukturene.

De vanligste manifestasjonene av en overfølsomhetsreaksjon mot sulfa -legemidler er utslett og elveblest . Imidlertid er det flere livstruende manifestasjoner av overfølsomhet overfor sulfa-legemidler, inkludert Stevens-Johnsons syndrom , toksisk epidermal nekrolyse , agranulocytose , hemolytisk anemi , trombocytopeni , fulminant levernekrose og akutt pankreatitt , blant andre.

Se også

Referanser

Eksterne linker