TRPM8 - TRPM8
Forbigående reseptorpotensialkationskanal underfamilie M (melastatin) medlem 8 (TRPM8), også kjent som kald- og mentolreseptor 1 (CMR1), er et protein som hos mennesker er kodet av TRPM8 -genet . TRPM8 -kanalen er den primære molekylære transduseren for kald somatosensasjon hos mennesker. I tillegg kan mynter desensibilisere en region gjennom aktivering av TRPM8 -reseptorer ('kald'/mentolreseptoren).
Struktur
TRPM8 -kanalen er en homotetramer , sammensatt av fire identiske underenheter med et transmembrandomene med seks spiraler (S1–6). De første fire, S1-4, fungerer som spenningssensor og tillate binding av mentol , icilin og lignende kanal agonister . S5 og S6 og en forbindelsessløyfe, også en del av strukturen, utgjør porene, en ikke-selektiv kationkanal som består av et sterkt konservert hydrofobt område. En rekke forskjellige komponenter kreves for det høye spesifisitetsnivået som respons på kulde- og mentolstimuleringer som til slutt fører til ionestrøm gjennom proteinkanalen.
Funksjon
TRPM8 er en ionekanal : ved aktivering tillater den inntreden av Na + og Ca 2+ ioner til cellen, noe som fører til depolarisering og generering av et handlingspotensial. Signalet ledes fra primære afferenter (type C- og A-delta) som til slutt fører til følelsen av kald og kald smerte.
TRPM8-proteinet uttrykkes i sensoriske nevroner, og det aktiveres av kalde temperaturer og kjølemidler, som mentol og icilin, mens WS-12 og CPS-369 er de mest selektive agonistene til TRPM8.
TRPM8 uttrykkes også i prostata , lunger og blære der funksjonen ikke er godt forstått.
Rolle i nervesystemet
Den transiente reseptorpotensialkanalen (TRP) superfamilien, som inkluderer mentol (TRPM8) og capsaicin reseptorer ( TRPV1 ), tjener en rekke funksjoner i det perifere og sentrale nervesystemet . I det perifere nervesystemet reagerer TRP på stimuli fra temperatur , trykk , inflammatoriske midler og reseptoraktivering . Sentralnervesystemets roller for reseptorene inkluderer neurittvekst, reseptorsignalering og eksitotoksisk celledød som følge av skadelige stimuli.
McKemy et al. , 2002 ga noen av de første bevisene for eksistensen av en kaldaktivert reseptor gjennom hele det somatosensoriske systemet hos pattedyr. Ved å bruke kalsiumavbildning og patch clamp -baserte tilnærminger, viste de en respons i dorsal root ganglion (DRG) nevroner som eksponering for kulde, 20 ° C eller kjøligere, fører til en respons i kalsiumtilstrømning. Denne reseptoren viste seg å reagere på både kalde temperaturer, mentol og lignende nå kjente agonister for TRPM8-reseptoren. Det fungerer sammen med TRPV1 -reseptoren for å opprettholde et mulig terskeltemperaturområde der cellene våre er komfortable, og vår oppfatning av disse stimuliene skjer i ryggmargen og hjernen, som integrerer signaler fra forskjellige fibre med varierende følsomhet for temperatur. Påføring av mentol på hud eller slimhinner resulterer direkte i depolarisering av membran , etterfulgt av kalsiumtilstrømning via spenningsavhengige kalsiumkanaler , noe som gir bevis for rollen som TRPM8 og andre TRP-reseptorer for å formidle vår sensoriske interaksjon med miljøet som respons på kulde i på samme måte som som svar på mentol.
Egenskaper
pH-sensitivitet
I motsetning til TRPV1 ( capsaicin ) reseptoren, som forsterkes av lav pH, viste sure forhold seg å hemme TRPM8 Ca 2+ responsen på mentol og icilin (en agonist for mentolreseptoren ). Det er en hypotese at TRPV1 og TRPM8 reseptorer virker sammen som respons på inflammatoriske tilstander: TRPV1 , ved proton virkning, øker brennende følelse av smerte, mens surheten hemmer TRPM8 å blokkere den mer behagelig følelse av kulde i mer alvorlige tilfeller av smerte.
Sensibilisering
Tallrike studier har blitt publisert for å undersøke effekten av L-mentol-applikasjon som modell for TRPM8-sensibilisering. Det primære konsensusfunnet er at TRPM8 -sensibilisering øker følelsen av kald smerte, også kjent som kald hyperalgesi . Et eksperiment ble utført i en dobbeltblind toveis crossover-studie ved å påføre 40% L-mentol på underarmen, ved bruk av etanol som kontroll. Aktivering av TRPM8-reseptorkanalen (den primære mentolreseptorkanalen) resulterte i økt sensibilisering for mentolstimulansen. For å undersøke mekanismene for denne sensibilisering, var Wasner et al. , 2004, utførte En fiberledningsblokkade av den overfladiske radialnerven hos en annen gruppe fag. Dette endte opp med å redusere den mentol-indusert følelse av kulde og hyperalgesi fordi blokkering En fiberledning resulterte i inhibering av en klasse av gruppe C nerve nociseptorer som trengs for å transdusere følelsen av smerte. De konkluderte med at mentol sensibiliserer kaldfølsomme perifere C-nociceptorer og aktiverer kaldspesifikke A-deltafibre.
Desensibilisering
Som det er vanlig som respons på mange andre sensoriske stimuli, finnes det mye eksperimentelt bevis for desensibilisering av menneskelig respons av TRPM8 -reseptorer til mentol. Tester som involverte administrering av ikke -røykere som inneholdt mentol og nikotin , som induserte det de klassifiserte som en irriterende respons, etter første sensibilisering, viste en synkende respons hos personer over tid, noe som ga seg til forekomsten av desensibilisering. Etanol , med lignende irriterende og desensibiliserende egenskaper, ble brukt som kontroll for nikotin, for å skille det fra mentolindusert respons. Mentolreseptoren ble sett på å sensibilisere eller desensibilisere basert på cellulære forhold, og mentol produserer økt aktivitet i Ca 2+ -spenningskanaler som ikke sees i etanol, cykloheksanol og andre irriterende kontroller, noe som tyder på en spesifikk molekylær reseptor. Dessirier et al. , 2001, hevder også at kryss-desensibilisering av mentolreseptorer kan oppstå ved ukjente molekylære mekanismer, selv om de antar viktigheten av Ca2+ for å redusere celleopphisselighet på en måte som ligner den i capsaicin- reseptoren.
Mutagenese av proteinkinase C -fosforyleringssteder i TRPM8 (villtype seriner og treoniner erstattet av alanin i mutanter) reduserer den desensibiliserende responsen.
Caryophyllene hemmer TRPM8, noe som bidrar til pattedyr for å forbedre kuldetoleranse ved lave omgivelsestemperaturer.
Kryss-desensibilisering
Cliff et al. , 1994, utførte en studie for å oppdage mer om egenskapene til mentolreseptoren og om mentol hadde evnen til å kryss-desensibilisere med andre kjemiske irriterende reseptorer. Capsaicin var kjent for å kryss-desensibilisere med andre irriterende agonister, der den samme informasjonen ikke var kjent om mentol. Studien involverte forsøkspersoner som svømte enten mentol eller capsaicin over lengre tid med jevne mellomrom. Det var tre viktige konklusjoner om kryss-desensibilisering: 1) Begge kjemikaliene desensibiliserer selv, 2) mentolreseptorer kan desensibilisere som respons på capsaicin , og mest nylig 3) capsaicin-reseptorer er sensibiliserte som respons på mentol.
Ligander
Agonister
I et søk etter forbindelser som aktiverte TRPM8-kaldreseptoren, ble forbindelser som produserer en kjølende følelse søkt fra duftindustriene. Av 70 relevante forbindelser produserte følgende 10 de assosierte [Ca2+]-responsresponsen i mTRPM8-transfekterte HEK293-celler som ble brukt til å identifisere agonister. Eksperimentelt identifiserte og ofte brukte agonister til mentolreseptoren inkluderer linalool , geraniol , hydroksy- citronellal , icilin , WS-12 , Frescolat MGA , Frescolat ML , PMD 38 , Coolact P , M8-Ag og Cooling Agent 10 . Tradisjonelt brukte agonister inkluderer mentol og borneol .
Antagonister
BCTC, tio-BCTC , capsazepine og M8-An ble identifisert som antagonister til TRPM8-reseptoren. Disse antagonistene blokkerer fysisk reseptoren for kulde og mentol ved å binde seg til S1-S4 spenningsfølende domene, og forhindre respons.
- AMG-333
- RQ-00434739
- RQ-00203078
- PF-05105679 cas: [1398583-31-7].
- M8 B
- AMTB
- 5-benzyloxytryptamine
Klinisk signifikans
Kalde flekker har tradisjonelt blitt brukt for å indusere smertelindring eller lindring av smerter som er forårsaket av traumatiske skader. Den underliggende mekanismen for kaldindusert analgesi forble uklar til oppdagelsen av TRPM8.
En forskergruppe har rapportert at TRPM8 aktiveres av kjemiske kjølemidler (for eksempel mentol ) eller når omgivelsestemperaturene faller under omtrent 26 ° C, noe som tyder på at den formidler påvisning av kalde termiske stimuli av primære afferente sensoriske nevroner av afferente nervefibre .
Tre uavhengige forskergrupper har rapportert at mus som mangler funksjonelt TRPM8 -genuttrykk, er sterkt svekket i evnen til å oppdage kalde temperaturer. Det er bemerkelsesverdig at disse dyrene mangler mange forskjellige aspekter ved kald signalering, inkludert kul og skadelig kuldeoppfattelse, skade-fremkalt sensibilisering for kulde og kjøleindusert analgesi. Disse dyrene gir mye innsikt i de molekylære signalveiene som deltar i påvisning av kulde og smertefulle stimuli. Mange forskningsgrupper, både på universiteter og farmasøytiske selskaper, er nå aktivt involvert i letingen etter selektive TRPM8 ligander som skal brukes som ny generasjon av nevropatiske smertestillende legemidler.
Lave konsentrasjoner av TRPM8 -agonister som mentol (eller icilin) viste seg å være antihyperalgesiske under visse forhold, mens høye konsentrasjoner av mentol forårsaket både kald og mekanisk hyperalgesi hos friske frivillige.
TRPM8 knockout -mus indikerte ikke bare at TRPM8 er nødvendig for kald følelse, men avslørte også at TRPM8 formidler både kald og mekanisk allodyni i gnagermodeller av nevropatisk smerte. Videre ble det nylig vist at TRPM8 -antagonister er effektive for å reversere etablerte smerter i nevropatiske og viscerale smertemodeller.
TRPM8 oppregulering i blærevev korrelerer med smerte hos pasienter med smertefulle blæresyndrom. Videre er TRPM8 oppregulert i mange cellelinjer i prostatakreft, og Dendreon/Genentech følger en agonistisk tilnærming for å indusere apoptose og prostatakreftcelledød.
Rolle i kreft
TRPM8 -kanaler kan være et mål for behandling av prostatakreft . TRPM8 er en androgenavhengig Ca 2+ kanal som er nødvendig for at prostatakreftceller skal overleve og vokse. Immunfluorescens viste ekspresjon av TRPM8-proteinet i ER og plasmamembranen til den androgen-responsive LNCaP- cellelinjen. TRPM8 ble uttrykt i androgenfølsomme celler, men det ble ikke vist å være nødvendig for deres overlevelse. Ved knockout av TRPM8 med siRNA rettet mot TRPM8 mRNA ble nødvendigheten av TRPM8-reseptoren vist i de androgenavhengige kreftcellene. Dette har nyttige implikasjoner når det gjelder genterapi , siden det er så få behandlingsalternativer for menn med prostatakreft. Som et androgenregulert protein hvis funksjon går tapt etter hvert som kreft utvikler seg i celler, synes TRPM8-proteinet å være spesielt kritisk for å regulere kalsiumnivåer og har nylig blitt foreslått som fokus for nye legemidler som brukes til å behandle prostatakreft.
Se også
Referanser
Videre lesning
- Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (desember 2005). "International Union of Pharmacology. XLIX. Nomenklatur og struktur-funksjonsforhold mellom forbigående reseptorpotensielle kanaler". Farmakologiske anmeldelser . 57 (4): 427–50. doi : 10.1124/pr.57.4.6 . PMID 16382100 . S2CID 17936350 .
- Voets T, Owsianik G, Nilius B (2007). "TRPM8". Transient Receptor Potential (TRP) kanaler . Håndbok for eksperimentell farmakologi. 179 . s. 329–44. doi : 10.1007/978-3-540-34891-7_20 . ISBN 978-3-540-34889-4. PMID 17217067 .
Eksterne linker
- TRPM8+protein,+menneske ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Denne artikkelen inneholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er i offentlig regi .