T -celle - T cell

T -lymfocyttcelle
Skannende elektronmikrograf av en menneskelig T -celle
Skanningelektronmikrograf av en rød blodcelle (venstre), en blodplate (i midten) og en T -lymfocytt (til høyre); farget
Detaljer
System	Immunforsvar
Identifikatorer
Latin	lymfocytus T
MeSH	D013601
TH	H2.00.04.1.02007
FMA	62870
Anatomiske termer for mikroanatomi [ rediger på Wikidata ]

En T -celle er en type lymfocytt . T -celler er en av de viktige hvite blodlegemer i immunsystemet og spiller en sentral rolle i den adaptive immunresponsen . T-celler kan skilles fra andre lymfocytter ved tilstedeværelsen av en T-celle reseptor (TCR) på celleoverflaten .

T -celler er født av hematopoietiske stamceller , som finnes i benmargen. Utviklende T -celler migrerer deretter til tymuskjertelen for å modnes. T -celler får navnet sitt fra dette organet der de utvikler seg (eller modnes). Etter migrasjon til thymus modnes forløpercellene til flere forskjellige typer T -celler. T -celledifferensiering fortsetter også etter at de har forlatt thymus. Grupper av spesifikke, differensierte T -celleundertyper har en rekke viktige funksjoner for å kontrollere og forme immunresponsen .

En av disse funksjonene er immunmediert celledød , og den utføres av to store undertyper: CD8+ "killer" og CD4+ "hjelper" T-celler. (Disse er oppkalt etter tilstedeværelsen av celleoverflateproteinene CD8 eller CD4 .) CD8+ T-celler, også kjent som "drepende T-celler", er cytotoksiske -dette betyr at de er i stand til å drepe virusinfiserte celler direkte, så vel som kreftceller. CD8+ T -celler er også i stand til å bruke små signalproteiner, kjent som cytokiner , for å rekruttere andre celletyper ved montering av en immunrespons. En annen populasjon av T -celler, CD4 + T -cellene, fungerer som "hjelperceller". I motsetning til CD8+ -drapende T -celler, fungerer disse CD4+ hjelper -T -cellene ved indirekte å drepe celler som er identifisert som fremmede: de avgjør om og hvordan andre deler av immunsystemet reagerer på en bestemt, oppfattet trussel. Hjelper T -celler bruker også cytokinsignalering for å påvirke regulatoriske B -celler direkte og andre cellepopulasjoner indirekte.

Regulerende T -celler er enda en distinkt populasjon av T -celler som gir den kritiske mekanismen for toleranse , hvorved immunceller er i stand til å skille invaderende celler fra "selv". Dette forhindrer immunceller i å reagere uhensiktsmessig mot egne celler, kjent som en " autoimmun " respons. Av denne grunn har disse regulatoriske T -cellene også blitt kalt "suppressor" T -celler. De samme regulatoriske T-cellene kan også koopereres av kreftceller for å forhindre gjenkjennelse av og en immunrespons mot tumorceller.

Utvikling

Opprinnelse, tidlig utvikling og migrasjon til thymus

Alle T-celler stammer fra c-kit ⁺ Sca1 ⁺ hematopoietiske stamceller (HSC) som ligger i benmargen. I noen tilfeller kan opphavet være fosterets lever under embryonal utvikling. HSC differensierer deretter til multipotente progenitorer (MPP) som beholder potensialet til å bli både myeloide og lymfoide celler. Differensieringsprosessen fortsetter deretter til en vanlig lymfoid progenitor (CLP), som bare kan differensieres til T-, B- eller NK -celler. Disse CLP -cellene migrerer deretter via blodet til thymus, hvor de trekker seg inn. De tidligste cellene som ankom thymus kalles dobbelt-negative, da de verken uttrykker CD4- eller CD8- co-reseptoren. De nyankomne CLP -cellene er CD4 ^- CD8 ^- CD44 ⁺ CD25 ^- ckit ⁺ celler, og kalles tidlige tymiske forfedre (ETP) celler. Disse cellene vil deretter gjennomgå en divisjonsrunde og nedregulere c-sett og kalles DN1-celler.

TCR utvikling

Et kritisk trinn i modning av T -celler er å lage en funksjonell T -celle reseptor (TCR). Hver moden T -celle vil til slutt inneholde en unik TCR som reagerer på et tilfeldig mønster, slik at immunsystemet kan gjenkjenne mange forskjellige typer patogener.

TCR består av to hovedkomponenter, alfa- og betakjedene. Disse begge inneholder tilfeldige elementer designet for å produsere et stort utvalg av forskjellige TCR, men må derfor også testes for å sikre at de fungerer i det hele tatt. For det første prøver T -celler å lage en funksjonell betakjede, og tester den mot en alfa -kjede. Deretter prøver de å lage en funksjonell alfakjede. Når en fungerende TCR er produsert, må T -celler vise at deres TCR kan gjenkjenne kroppens MHC -kompleks (positivt utvalg) og at det ikke reagerer på selvproteiner (negativt utvalg).

TCR-Beta-utvalg

På DN2-stadiet (CD44 ⁺ CD25 ⁺ ), oppregulerer celler rekombinasjonsgenene RAG1 og RAG2 og omorganiserer TCRβ-lokuset, og kombinerer VDJ- og konstantregiongener i et forsøk på å lage en funksjonell TCRβ-kjede. Etter hvert som tymocytten utvikler seg til DN3-stadiet (CD44 ^- CD25 ⁺ ), uttrykker T-cellen en invariant a-kjede kalt pre-Tα sammen med TCRβ-genet. Hvis den omorganiserte β-kjeden lykkes med å parre seg med den invariante α-kjeden, blir det produsert signaler som slutter å omorganisere β-kjeden (og demper den alternative allelen). Selv om disse signalene krever denne pre-TCR ved celleoverflaten, er de uavhengige av ligandbinding til pre-TCR. Dersom de pre-TCR-former, så cellen nedregulerer CD25 og er betegnet en DN4 celle (CD25 ^- CD44 ^- ). Disse cellene gjennomgår deretter en runde med spredning og begynner å omorganisere TCRα-locus.

Positivt utvalg

Dobbeltpositive tymocytter (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) migrerer dypt inn i tymisk cortex , hvor de presenteres med selvantigener . Disse selvantigenene uttrykkes av tymiske kortikale epitelceller på MHC- molekyler på overflaten av kortikale epitelceller. Bare de tymocyttene som interagerer med MHC-I eller MHC-II vil motta et livsviktig "overlevelsessignal". Alt som ikke kan (hvis de ikke samhandler sterkt nok) vil dø av "død ved omsorgssvikt" (ingen overlevelsessignal). Denne prosessen sikrer at de utvalgte T -cellene vil ha en MHC -affinitet som kan tjene nyttige funksjoner i kroppen (dvs. cellene må være i stand til å samhandle med MHC- og peptidkomplekser for å påvirke immunresponsene). De aller fleste utviklende tymocytter vil dø under denne prosessen. Prosessen med positivt utvalg tar et antall dager.

En tymocytt skjebne bestemmes under positiv seleksjon. Dobbeltpositive celler (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) som interagerer godt med MHC klasse II-molekyler vil til slutt bli CD4 ⁺ -celler, mens tymocytter som interagerer godt med MHC klasse I-molekyler modnes til CD8 ⁺ -celler. AT-celle blir en CD4 ⁺ -celle ved å nedregulere ekspresjon av CD8-celleoverflatereseptorene. Hvis cellen ikke mister signalet, vil den fortsette å nedregulere CD8 og bli en CD4 ⁺ , enkelt positiv celle.

Denne prosessen fjerner ikke tymocytter som kan forårsake autoimmunitet . De potensielt autoimmune cellene fjernes ved prosessen med negativt utvalg, som forekommer i tymisk medulla (diskutert nedenfor).

Negativt utvalg

Negativ seleksjon fjerner tymocytter som er i stand til å binde seg sterkt med "selv" MHC -peptider. Thymocytter som overlever positiv seleksjon vandrer mot grensen til cortex og medulla i thymus. Mens de er i medulla, blir de igjen presentert for et selvantigen presentert på MHC-komplekset av medullære tymiske epitelceller (mTECs). mTEC må være AIRE ^{+ for} å kunne uttrykke selvantigener fra alle vev i kroppen på sine MHC klasse I peptider. Noen mTEC er fagocytosert av tymiske dendritiske celler; dette åpner for presentasjon av selvantigener på MHC klasse II molekyler (positivt utvalgte CD4 ⁺ celler må samhandle med MHC klasse II molekyler, derfor må APC, som har MHC klasse II, være tilstede for CD4 ⁺ T-celle negativ seleksjon). Thymocytter som interagerer for sterkt med selvantigenet mottar et apoptotisk signal som fører til celledød. Noen av disse cellene er imidlertid valgt til å bli Treg -celler. De resterende cellene forlater thymus som modne naive T -celler , også kjent som nylige tymiske emigranter. Denne prosessen er en viktig komponent i sentral toleranse og tjener til å forhindre dannelse av selvreaktive T-celler som er i stand til å indusere autoimmune sykdommer i verten.

β-utvalg er det første sjekkpunktet, der T-cellene som er i stand til å danne en funksjonell pre-TCR med en invariant alfakjede og en funksjonell betakjede, får lov til å fortsette utviklingen i thymus. Deretter sjekker positiv seleksjon at T-celler vellykket har omorganisert sitt TCRα-lokus og er i stand til å gjenkjenne peptid-MHC-komplekser med passende affinitet. Negativ seleksjon i medulla utrydder deretter T-celler som binder for sterkt til selvantigener uttrykt på MHC-molekyler. Disse utvelgelsesprosessene tillater toleranse for meg selv av immunsystemet. Typiske T-celler som forlater thymus (via corticomedullary junction) er selvbegrensede, selvtolerante og enkelt positive.

Thymisk utgang

Omtrent 98% av thymocytter dør under utviklingsprosessene i thymus ved å mislykkes enten med positiv seleksjon eller negativ seleksjon, mens de andre 2% overlever og forlater thymus for å bli modne immunkompetente T -celler. Thymus bidrar med færre celler etter hvert som en person blir eldre. Ettersom thymus krymper med omtrent 3% i året gjennom middelalderen, oppstår et tilsvarende fall i tymisk produksjon av naive T -celler , slik at perifer T -celleutvidelse og regenerering spiller en større rolle i beskyttelsen av eldre mennesker.

Typer av T -celle

T -celler er gruppert i en serie undersett basert på deres funksjon. CD4 og CD8 T -celler er valgt i thymus, men gjennomgår ytterligere differensiering i periferien til spesialiserte celler som har forskjellige funksjoner. T -celleundergrupper ble opprinnelig definert etter funksjon, men har også tilhørende gen- eller proteinuttrykkmønstre.

Skildring av de forskjellige viktige undersettene av CD4-positive T-celler med tilsvarende tilhørende cytokiner og transkripsjonsfaktorer.

Konvensjonelle adaptive T -celler

Hjelper CD4+ T -celler

T -hjelperceller ( _TH -celler) hjelper andre lymfocytter, inkludert modning av B -celler til plasmaceller og minne B -celler , og aktivering av cytotoksiske T -celler og makrofager . Disse cellene er også kjent som CD4 ⁺ T -celler når de uttrykker CD4 -glykoproteinet på overflatene. Hjelper-T-celler blir aktivert når de blir presentert sammen med peptid- antigenene av MHC klasse II- molekyler som uttrykkes på overflaten av antigen-presenterende celler (APC). Når de er aktivert, deler de seg raskt og utskiller cytokiner som regulerer eller hjelper immunresponsen. Disse cellene kan differensiere til en av flere undertyper, som har forskjellige roller. Cytokiner leder T -celler inn i bestemte undertyper.

Cytotoksiske CD8+ T -celler

Superoppløselig bilde av en gruppe cytotoksiske T -celler som omgir en kreftcelle

Cytotoksiske T-celler (T _C- celler, CTL-er, T-killer-celler, drepende T-celler) ødelegger virusinfiserte celler og tumorceller, og er også implisert i transplantatavvisning . Disse cellene er definert av ekspresjonen av CD8 -proteinet på celleoverflaten. Cytotoksiske T-celler gjenkjenner sine mål ved å binde seg til korte peptider (8-11 aminosyrer i lengde) assosiert med MHC klasse I- molekyler, tilstede på overflaten av alle kjerneceller. Cytotoksiske T-celler produserer også nøkkelcytokinene IL-2 og IFNγ. Disse cytokinene påvirker effektorfunksjonene til andre celler, spesielt makrofager og NK -celler.

Memory T -celler

Antigen-naive T-celler ekspanderer og differensierer seg til minne- og effektor-T-celler etter at de møter sitt kognitive antigen i sammenheng med et MHC-molekyl på overflaten av en profesjonell antigenpresenterende celle (f.eks. En dendritisk celle). Passende co-stimulering må være tilstede på tidspunktet for antigenmøte for at denne prosessen skal skje. Historisk sett ble det antatt at minne -T -celler tilhører enten effektoren eller sentrale minneundertyper, hver med sitt eget sett med celleoverflatemarkører (se nedenfor). Deretter ble det oppdaget en rekke nye populasjoner av minne-T-celler, inkludert T-celler (Tm) i stamceller, stamcelle-TSCM-celler og virtuelle minne-T-celler. Det eneste samlende temaet for alle T- celleundertypene i hukommelsen er at de har lang levetid og raskt kan utvide seg til et stort antall effektor-T-celler ved re-eksponering for deres beslektede antigen. Ved denne mekanismen gir de immunsystemet "minne" mot patogener som tidligere har oppstått. Minnet T -celler kan enten være CD4 ⁺ eller CD8 ⁺ og vanligvis uttrykke CD45RO .

Minne T -celletyper:

• Sentralminne-T-celler (T _CM- celler) uttrykker CD45RO, CC-kjemokinreseptor type 7 (CCR7) og L-selectin (CD62L). Sentralminne -T -celler har også mellomliggende til høyt uttrykk for CD44 . Denne subpopulasjonen i hukommelsen finnes vanligvis i lymfeknuter og i perifer sirkulasjon. (Merk- CD44-uttrykk brukes vanligvis for å skille murine naive fra minne-T-celler).
• Effektorminne T-celler (T _EM- celler og T _EMRA- celler) uttrykker CD45RO, men mangler uttrykk for CCR7 og L-selectin . De har også middels til høyt uttrykk for CD44 . Disse minnet T-cellene mangler lymfeknute-homing reseptorer og finnes dermed i perifer sirkulasjon og vev. T _EMRA står for terminalt differensierte effektorminneceller som uttrykker CD45RA igjen, som er en markør som vanligvis finnes på naive T-celler.
• Vevsresidens minne T -celler (T _RM ) opptar vev (hud, lunge, etc.) uten å resirkulere. En celleoverflatemarkør som har blitt assosiert med T _RM er intern αeβ7, også kjent som CD103.
• Virtuelle minne T -celler skiller seg fra de andre minneundergruppene ved at de ikke stammer fra en sterk klonal ekspansjonshendelse. Selv om denne populasjonen som helhet er rikelig i den perifere sirkulasjonen, bor individuelle T -cellekloner for virtuelt minne ved relativt lave frekvenser. En teori er at homeostatisk spredning gir opphav til denne T -cellepopulasjonen. Selv om CD8 virtuelle minne T -celler var de første som ble beskrevet, er det nå kjent at CD4 virtuelle minneceller også eksisterer.

Regulerende CD4+ T -celler

Regulerende T -celler er avgjørende for å opprettholde immunologisk toleranse . Deres viktigste rolle er å stenge ned T-cellemediert immunitet mot slutten av en immunreaksjon og å undertrykke autoreaktive T-celler som slapp unna prosessen med negativ seleksjon i thymus.

To hovedklasser av CD4 ⁺ T _reg -celler er beskrevet - FOXP3 ⁺ T _reg celler og FOXP3 ^- T _reg celler.

Regulerende T -celler kan utvikle seg enten under normal utvikling i thymus, og er da kjent som tymiske Treg -celler, eller kan induseres perifert og kalles perifert avledede Treg -celler. Disse to delmengdene ble tidligere kalt henholdsvis "naturlig forekommende" og "adaptive" (eller "indusert"). Begge delmengder krever uttrykk for transkripsjonsfaktoren FOXP3 som kan brukes til å identifisere cellene. Mutasjoner av FOXP3 -genet kan forhindre regulatorisk T -celleutvikling og forårsake dødelig autoimmun sykdom IPEX .

Flere andre typer T -celler har undertrykkende aktivitet, men uttrykker ikke FOXP3 konstituerende. Disse inkluderer TR1 og TH3 celler, som antas å stamme i løpet av en immunrespons og virker ved å produsere undertrykkende molekyler. Tr1-celler er assosiert med IL-10, og Th3-celler er assosiert med TGF-beta . Nylig har Treg17 -celler blitt lagt til i denne listen.

Medfødte T-celler

Medfødte T-celler eller ukonvensjonelle T-celler representerer noen undergrupper av T-celler som oppfører seg annerledes i immunitet. De utløser raske immunresponser, uavhengig av det store histokompatibilitetskompleksets (MHC) uttrykk, i motsetning til sine konvensjonelle kolleger (CD4 T -hjelperceller og CD8 -cytotoksiske T -celler), som er avhengige av gjenkjenning av peptidantigener i sammenheng med MHC -molekylet. Totalt sett er det tre store populasjoner av ukonvensjonelle T -celler: NKT -celler, MAIT -celler og gammadelta T -celler. Nå er deres funksjonelle roller allerede godt etablert i sammenheng med infeksjoner og kreft. Videre blir disse T -celleundergruppene oversatt til mange terapier mot maligniteter, for eksempel leukemi.

Naturlig killer T -celle

Naturlige killer T -celler (NKT -celler - ikke å forveksle med naturlige drepeceller i det medfødte immunsystemet) bygger bro mellom det adaptive immunsystemet og det medfødte immunsystemet . I motsetning til konvensjonelle T -celler som gjenkjenner proteinpeptidantigener presentert av store histokompatibilitetskompleks (MHC) molekyler, gjenkjenner NKT -celler glykolipidantigener presentert av CD1d . Når de er aktivert, kan disse cellene utføre funksjoner som tilskrives både hjelper og cytotoksiske T -celler: cytokinproduksjon og frigjøring av cytolytiske/celledrepende molekyler. De er også i stand til å gjenkjenne og eliminere noen svulstceller og celler infisert med herpesvirus.

Slimhinne assosierte invariante T -celler

Slimhinne assosierte invariante T (MAIT) celler viser medfødte , effektorlignende kvaliteter. Hos mennesker finnes MAIT -celler i blod, lever, lunger og slimhinner , som forsvarer seg mot mikrobiell aktivitet og infeksjon. Den MHC klasse I -lignende protein, MR1 , er ansvarlig for å frem bakterielt produserte vitamin B- metabolitter til mait celler. Etter presentasjon av fremmed antigen av MR1, utskiller MAIT-celler proinflammatoriske cytokiner og er i stand til å lysere bakterielt infiserte celler. MAIT-celler kan også aktiveres gjennom MR1-uavhengig signalering. I tillegg til å ha medfødte funksjoner, støtter denne T-celleundergruppen den adaptive immunresponsen og har en minnelignende fenotype. Videre antas det at MAIT -celler spiller en rolle ved autoimmune sykdommer , som multippel sklerose , leddgikt og inflammatorisk tarmsykdom , selv om det ennå ikke er publisert definitivt bevis.

Gamma delta T -celler

Gamma delta T -celler (γδ T -celler) representerer et lite delsett av T -celler som har en γδ TCR i stedet for αβ TCR på celleoverflaten. Flertallet av T -celler uttrykker αβ TCR -kjeder. Denne gruppen av T -celler er mye mindre vanlig hos mennesker og mus (ca. 2% av totale T -celler) og finnes hovedsakelig i tarmslimhinnen , innenfor en populasjon av intraepiteliale lymfocytter . Hos kaniner, sauer og kyllinger kan antallet γδ T -celler være så høyt som 60% av de totale T -cellene. De antigene molekylene som aktiverer γδ T -celler er fremdeles stort sett ukjente. Imidlertid er γδ T-celler ikke MHC-begrenset og ser ut til å kunne gjenkjenne hele proteiner i stedet for å kreve at peptider presenteres av MHC-molekyler på APC-er . Noen murine γδ T -celler gjenkjenner IB -molekyler av MHC -klasse. Menneskelige γδ T -celler som bruker Vγ9 og Vδ2 genfragmentene utgjør den viktigste γδ T -cellepopulasjonen i perifert blod, og er unike ved at de spesifikt og raskt reagerer på et sett med ikke -peptidiske fosforylerte isoprenoide forløpere, samlet kalt fosfoantigener , som produseres av praktisk talt alle levende celler. De vanligste fosfoantigenene fra animalske og humane celler (inkludert kreftceller) er isopentenylpyrofosfat (IPP) og dets isomer dimetylallylpyrofosfat (DMPP). Mange mikrober produserer den svært aktive forbindelsen hydroksy-DMAPP ( HMB-PP ) og tilsvarende mononukleotidkonjugater, i tillegg til IPP og DMAPP. Planteceller produserer begge typer fosfoantigener. Legemidler som aktiverer humane Vγ9/Vδ2 T -celler omfatter syntetiske fosfoantigener og aminobisfosfonater , som oppregulerer endogene IPP/DMAPP.

Aktivering

T -lymfocyttaktiveringsveien: T -celler bidrar til immunforsvar på to hovedmåter; noen direkte og regulerende immunresponser; andre angriper direkte infiserte eller kreftceller.

Aktivering av CD4 ⁺ T-celler skjer gjennom samtidig inngrep av T-celle reseptoren og et ko-stimulerende molekyl (som CD28 eller ICOS ) på T-cellen av det store histokompatibilitetskomplekset (MHCII) peptidet og ko-stimulerende molekyler på APC. Begge er nødvendige for produksjon av en effektiv immunrespons; i fravær av co-stimulering resulterer signalering av T-celle reseptor alene i anergi . Signalveiene nedstrøms fra ko-stimulerende molekyler engasjerer vanligvis PI3K- banen som genererer PIP3 ved plasmamembranen og rekrutterer PH-domene som inneholder signalmolekyler som PDK1 som er avgjørende for aktivering av PKC-θ , og eventuell IL-2- produksjon. Optimal CD8 ⁺ T -cellersvar er avhengig av CD4 ⁺ -signalering. CD4 ⁺ -celler er nyttige i den første antigene aktiveringen av naive CD8 T -celler, og opprettholder minne -CD8 ⁺ T -celler i kjølvannet av en akutt infeksjon. Derfor kan aktivering av CD4 ⁺ T -celler være gunstig for virkningen av CD8 ⁺ T -celler.

Det første signalet tilveiebringes ved binding av T -celle reseptoren til dets beslektede peptid presentert på MHCII på en APC. MHCII er begrenset til såkalte profesjonelle antigenpresenterende celler , som dendritiske celler, B-celler og makrofager, for å nevne noen. Peptidene som presenteres for CD8 ⁺ T -celler av MHC klasse I -molekyler er 8–13 aminosyrer lange; peptidene som presenteres for CD4 ⁺ -celler av MHC klasse II -molekyler er lengre, vanligvis 12–25 aminosyrer i lengde, da endene av bindingsspalten til MHC klasse II -molekylet er åpne.

Det andre signalet kommer fra co -stimulering, der overflatereseptorer på APC induseres av et relativt lite antall stimuli, vanligvis produkter av patogener, men noen ganger nedbrytningsprodukter av celler, for eksempel nekrotiske legemer eller varmesjokkproteiner . Den eneste co-stimulatoriske reseptoren uttrykt konstitutivt av naive T-celler er CD28, så co-stimulering for disse cellene kommer fra CD80- og CD86- proteinene, som til sammen utgjør B7- proteinet (henholdsvis B7.1 og B7.2) på APC. Andre reseptorer uttrykkes ved aktivering av T -cellen , for eksempel OX40 og ICOS, men disse er i stor grad avhengige av CD28 for uttrykk. Det andre signalet lisensierer T -cellen for å reagere på et antigen. Uten den blir T -cellen anergisk , og det blir vanskeligere å aktivere den i fremtiden. Denne mekanismen forhindrer upassende reaksjoner på meg selv, da selvpeptider vanligvis ikke vil bli presentert med passende co-stimulering. Når en T -celle har blitt riktig aktivert (dvs. har mottatt signal ett og signal to), endrer den celleoverflaten uttrykk for en rekke proteiner. Markører for T-celleaktivering inkluderer CD69, CD71 og CD25 (også en markør for Treg-celler) og HLA-DR (en markør for human T-celleaktivering). CTLA-4-ekspresjon er også oppregulert på aktiverte T-celler, som igjen utkonkurrerer CD28 for binding til B7-proteinene. Dette er en kontrollpunktsmekanisme for å forhindre overaktivering av T -cellen. Aktiverte T -celler endrer også glykosyleringsprofilen på celleoverflaten.

Den T-celle-reseptor eksisterer som et kompleks av flere proteiner. Den faktiske T -celle reseptoren består av to separate peptidkjeder, som er produsert fra de uavhengige T -celle reseptor alfa og beta ( TCRα og TCRβ ) gener. De andre proteinene i komplekset er CD3 -proteinene: CD3εγ og CD3εδ heterodimerer og, viktigst, en CD3ζ -homodimer, som har totalt seks ITAM -motiver. ITAM-motivene på CD3ζ kan fosforyleres av Lck og igjen rekruttere ZAP-70 . Lck og/eller ZAP-70 kan også fosforylere tyrosinene på mange andre molekyler, ikke minst CD28, LAT og SLP-76 , som tillater aggregering av signalkomplekser rundt disse proteinene.

Fosforylerte LAT rekrutterer SLP-76 til membranen, hvor den deretter kan bringe inn PLC-γ , VAV1 , Itk og potensielt PI3K . PLC-y spalter PI (4,5) P2 på membranens indre brosjyre for å danne de aktive mellomleddene diacylglycerol ( DAG ), inositol-1,4,5-trisfosfat ( IP3 ); PI3K virker også på PIP2, og fosforylerer det for å produsere fosfatidlyinositol-3,4,5-trisfosfat (PIP3). DAG binder og aktiverer noen PKCer. Det viktigste i T-celler er PKC-θ, kritisk for å aktivere transkripsjonsfaktorene NF-κB og AP-1. IP3 frigjøres fra membranen av PLC-γ og diffunderer raskt for å aktivere kalsiumkanalreseptorer på ER , noe som induserer frigjøring av kalsium til cytosolen. Lavt kalsium i det endoplasmatiske retikulum forårsaker STIM1 -gruppering på ER -membranen og fører til aktivering av cellemembranen CRAC -kanaler som gjør at ytterligere kalsium kan strømme inn i cytosolen fra det ekstracellulære rommet. Dette aggregerte cytosoliske kalsium binder calmodulin, som deretter kan aktivere kalsineurin . Calcineurin aktiverer på sin side NFAT , som deretter translokerer til kjernen. NFAT er en transkripsjonsfaktor som aktiverer transkripsjonen av et pleiotropisk sett med gener, mest bemerkelsesverdig, IL-2, et cytokin som fremmer langsiktig spredning av aktiverte T-celler.

PLC-γ kan også starte NF-KB-banen . DAG aktiverer PKC-θ, som deretter fosforylerer CARMA1, og får det til å utfolde seg og fungere som et stillas. De cytosoliske domenene binder en adapter BCL10 via CARD (Caspase -aktiverings- og rekrutteringsdomener); som deretter binder TRAF6, som er ubiquitinert ved K63. Denne formen for ubiquitination fører ikke til nedbrytning av målproteiner. Det tjener heller til å rekruttere NEMO, IKKα og -β, og TAB1-2/ TAK1. TAK 1 fosforylerer IKK-β, som deretter fosforylerer IκB, noe som muliggjør ubiquitinering av K48: fører til proteasomal nedbrytning. Rel A og p50 kan deretter gå inn i kjernen og binde NF-KB-responselementet. Dette kombinert med NFAT-signalering gir fullstendig aktivering av IL-2-genet.

Mens aktivering i de fleste tilfeller er avhengig av TCR -gjenkjenning av antigen, har alternative veier for aktivering blitt beskrevet. For eksempel har cytotoksiske T -celler vist seg å bli aktivert når de målrettes av andre CD8 T -celler som fører til toleranse av sistnevnte.

Våren 2014 ble T-Cell Activation in Space (TCAS) -eksperimentet lansert til den internasjonale romstasjonen på SpaceX CRS-3- oppdraget for å studere hvordan "mangler i det menneskelige immunsystemet påvirkes av et mikrogravitasjonsmiljø".

T -celleaktivering moduleres av reaktive oksygenarter .

Antigen diskriminering

Et unikt trekk ved T -celler er deres evne til å skille mellom friske og unormale (f.eks. Infiserte eller kreftfremkallende) celler i kroppen. Friske celler uttrykker vanligvis et stort antall selvavledede pMHC på celleoverflaten, og selv om T -celle -antigenreseptoren kan samhandle med minst en delmengde av disse selv -pMHC, ignorerer T -cellen generelt disse friske cellene. Imidlertid, når de samme cellene inneholder jevne mengder patogenavledet pMHC, er T -celler i stand til å bli aktivert og starte immunresponser. T -cellers evne til å ignorere friske celler, men reagerer når de samme cellene inneholder patogen (eller kreft) avledet pMHC, er kjent som antigendiskriminering. De molekylære mekanismene som ligger til grunn for denne prosessen er kontroversielle.

Klinisk signifikans

Mangel

Årsaker til T -cellemangel inkluderer lymfocytopeni av T -celler og/eller defekter på funksjonen til individuelle T -celler. Fullstendig mangel på T -cellefunksjon kan skyldes arvelige tilstander som alvorlig kombinert immunsvikt (SCID), Omenn syndrom og brusk -hårhypoplasi . Årsaker til delvis mangel på T-cellefunksjon inkluderer ervervet immunsviktssyndrom (AIDS) og arvelige tilstander som DiGeorge syndrom (DGS), kromosomale bruddsyndrom (CBS) og B-celle og T-celle kombinerte lidelser som ataksi-telangiectasia (AT ) og Wiskott – Aldrich syndrom (WAS).

De viktigste patogenene ved bekymring for T -celle mangler er intracellulære patogener , inkludert Herpes simplex virus , Mycobacterium og Listeria . Også, soppinfeksjoner er også mer vanlig og alvorlig i T-cellemangler.

Kreft

Kreft i T-celler kalles T-cellelymfom , og står for kanskje en av ti tilfeller av ikke-Hodgkin lymfom . Hovedformene for T -cellelymfom er:

• Ekstranodalt T -cellelymfom
• Kutane T -cellelymfomer : Sézary syndrom og Mycosis fungoides
• Anaplastisk storcellet lymfom
• Angioimmunoblastisk T -cellelymfom

Utmattelse

T -celleutmattelse er en tilstand av dysfunksjonelle T -celler. Det er preget av progressivt tap av funksjon, endringer i transkripsjonelle profiler og vedvarende uttrykk for hemmende reseptorer. Først mister cellene evnen til å produsere IL-2 og TNFα etterfulgt av tap av høy proliferativ kapasitet og cytotoksisk potensial, noe som til slutt fører til at de slettes. Utmattede T -celler indikerer vanligvis høyere nivåer av CD43 , CD69 og hemmende reseptorer kombinert med lavere ekspresjon av CD62L og CD127 . Utmattelse kan utvikle seg under kroniske infeksjoner, sepsis og kreft. Utmattede T -celler bevarer sin funksjonelle utmattelse selv etter gjentatt antigeneksponering.

Under kronisk infeksjon og sepsis

T -celleutmattelse kan utløses av flere faktorer som vedvarende antigeneksponering og mangel på CD4 T -cellehjelp. Antigeneksponering påvirker også utmattelsesforløpet fordi lengre eksponeringstid og høyere viral belastning øker alvorlighetsgraden av T -celleutmattelse. Minst 2-4 ukers eksponering er nødvendig for å etablere utmattelse. En annen faktor som kan indusere utmattelse er hemmende reseptorer inkludert programmert celledødsprotein 1 (PD1), CTLA-4 , T-cellemembranprotein-3 (TIM3) og lymfocyttaktiveringsgen 3-protein (LAG3). Løselige molekyler som cytokiner IL-10 eller TGF-β er også i stand til å utløse utmattelse. Sist kjente faktorer som kan spille en rolle i T -utmattelse er regulatoriske celler. Treg- celler kan være en kilde til IL-10 og TGF-β, og derfor kan de spille en rolle i utmattelse av T-celler. Videre blir T -celleutmattelse tilbakeført etter uttømming av Treg -celler og blokkering av PD1. T -celleutmattelse kan også oppstå under sepsis som et resultat av cytokinstorm. Senere etter det første septiske møtet tar antiinflammatoriske cytokiner og pro-apoptotiske proteiner over for å beskytte kroppen mot skade. Sepsis bærer også høy antigenbelastning og betennelse. I dette stadiet av sepsis øker utmattelsen av T -celler. For tiden er det studier som tar sikte på å utnytte hemmende reseptorblokkader ved behandling av sepsis.

Under transplantasjon

Mens T -celleutmattelse kan utvikle seg etter vedvarende antigeneksponering etter transplantattransplantasjon, oppstår en lignende situasjon med alloantigen -tilstedeværelse. Det ble vist at T -cellers respons reduseres over tid etter nyretransplantasjon. Disse dataene tyder på at T -celleutmattelse spiller en viktig rolle i toleransen for et transplantat hovedsakelig ved uttømming av alloreaktive CD8 T -celler. Flere studier viste positiv effekt av kronisk infeksjon på transplantataksept og dets langsiktige overlevelse mediert delvis av T-celleutmattelse. Det ble også vist at mottakerens T -celleoppbrudd gir tilstrekkelige betingelser for NK -celleoverføring . Selv om det er data som viser at induksjon av T -celleutmattelse kan være gunstig for transplantasjon, har det også ulemper som kan telles med økt antall infeksjoner og risiko for tumorutvikling.

Under kreft

Under kreft spiller T -celleutmattelse en rolle i svulstbeskyttelsen. Ifølge forskning kan noen kreftassosierte celler så vel som tumorceller selv aktivt indusere T-celleutmattelse på svulststedet. T -celleutmattelse kan også spille en rolle ved tilbakefall av kreft som vist på leukemi. Noen studier har antydet at det er mulig å forutsi tilbakefall av leukemi basert på ekspresjon av hemmende reseptorer PD-1 og TIM-3 av T-celler. Mange eksperimenter og kliniske studier har fokusert på immunkontrollblokkere i kreftbehandling, med noen av disse godkjent som gyldige terapier som nå er i klinisk bruk. Hemmende reseptorer målrettet med de medisinske prosedyrene er avgjørende for utmattelse av T -celler, og blokkering av dem kan reversere disse endringene.

Se også

• Kimær antigenreseptor T -celle
• Gut-spesifikk homing
• Immunoblast
• Immunosenescence
• Parafollikulær celle også kalt C -celle

Referanser

Eksterne linker

• Immunobiologi , 5. utgave
• Immunsystemet ved National Institute of Allergy and Infectious Diseases
• T-cell Group-Cardiff University