Forbigående myeloproliferativ sykdom - Transient myeloproliferative disease
| Forbigående myeloproliferativ sykdom | |
|---|---|
| Andre navn | Forbigående unormal myelopoiesis (TAM), forbigående leukemi, myeloid leukemi av Downs syndrom |
Forbigående myeloproliferativ sykdom ( TMD ) forekommer hos en betydelig prosentandel av individer født med medfødt genetisk lidelse , Down-syndrom . Det kan forekomme hos personer som ikke får diagnosen syndromet, men som har noen hematologiske celler som inneholder genetiske abnormiteter som ligner på de som finnes i Downs syndrom. TMD utvikler seg vanligvis i utero , diagnostiseres prenatalt eller innen ~ 3 måneder etter fødselen, og forsvinner deretter raskt og spontant. Imidlertid kan sykdommen forårsake uopprettelig skade på forskjellige organer og i ~ 20% av individer i løpet av perioden før og etter fødselen. Videre utvikler ~ 10% av individer som er diagnostisert med TMD akutt megakaryoblastisk leukemi på et eller annet tidspunkt i løpet av de 5 årene etter oppløsningen. TMD er en livstruende, precancerøs tilstand hos fostre så vel som spedbarn i de første månedene av livet.
Forbigående myeloproliferativ sykdom innebærer overdreven spredning av ikke-ondartede megakaryoblaster . Megakaryoblaster er hematologiske forløperceller som modnes til megakaryocytter . Megakaryocytter frigjør blodplater i blodet . Blodplater er kritiske for normal blodpropp . Som en konsekvens av denne mutasjonen, klarer megkaryoblaster ikke å modnes ordentlig, akkumuleres i flere organer, kan skade disse organene og kan bli kreft . Sykdommene forårsaker også en reduksjon i modning av erytroblaster til sirkulerende røde blodlegemer og følgelig mild anemi .
De fleste individer med TMD har klinisk bevis for skade på forskjellige organer, spesielt leveren, på grunn av megakaryoblastinfiltrasjon, væskeansamling i forskjellige vevsrom, blødningstendens på grunn av lave nivåer av sirkulerende blodplater (dvs. trombocytopeni ), anemi på grunn av redusert produksjon av røde blodlegemer, og / eller andre tegn eller symptomer på sykdommen. Imidlertid har noen individer med forbigående myeloproliferativ sykdom en antagelig liten klon av raskt prolifererende megakaryoblaster med inaktiverende GATA1- mutasjoner, men ingen andre tegn eller symptomer på sykdommen. Denne formen for TMD kalles stille forbigående unormal myelopoiesis (dvs. stille TAM). Silent TAM er av klinisk betydning fordi det, i likhet med symptomatisk TMD, kan utvikle seg til en akutt megakaryoblastisk leukemi. Denne progresjonen forekommer i ~ 10% av TMD-tilfeller en gang i løpet av 4-5 etter fødselen og skyldes oppkjøpet av de raskt spredende megakaryoblastklonene av onkogene mutasjoner i andre gener.
Kjemoterapeutiske regimer brukes til å behandle personer med TMD, men bare de som har livstruende komplikasjoner av sykdommen. Det er ikke kjent om disse regimene har innvirkning på utviklingen av akutt megakaryoblastisk leukemi. Foreløpig anbefales det at personer med TMD følges medisinsk for tegn, symptomer eller laboratoriebevis for at de utvikler seg til denne ondartede sykdommen med forestillingen om at den tidlige behandlingen kan være av klinisk fordel.
Tegn og symptomer
Før fødselen
Forbigående myeloproliferativ sykdom utvikler seg og kan være bekymringsfull hos fostre. Funksjoner i en gjennomgang av 39 rapporterte fostertilfeller inkluderer: redusert blodplateproduksjon ofte ledsaget av betydelig reduserte nivåer av sirkulerende blodplater; redusert produksjon av røde blodlegemer noen ganger ledsaget av mild anemi; økte nivåer av sirkulerende megakaryoblaster og hvite blodlegemer ; grovt forstørret lever- og leverdysfunksjon på grunn av overdreven opphopning av blodplateforløperceller; forstørret milt antatt hovedsakelig på grunn av portal hypertensjon som følger med leversykdom med ekstramedullær hematopoiesis muligens bidrar til utvidelsen; akkumulering av overdreven væske i kroppslige rom som perikardiale , pleurale , abdomnale rom; hydrops fetalis , dvs. opphopning av overdreven væske i to eller flere kroppsrom; kardiomegali og andre hjerteavvik som resulterer i atriale septumdefekter , små ventrikelseptumdefekter og / eller muligens akkumulering av megakaryocytter og sekundær hjertefibrose. Hydrops fetalis , når det er ledsaget av leverdysfunksjon, er en spesielt dårlig prognostisk kombinasjon i TMD.
Etter fødselen
Symptomatisk sykdom
Kliniske trekk i en gjennomgang av 3 studier som rapporterte totalt 329 tilfeller av symptomatisk TMD inkluderer: for tidlig fødsel (33-47%); forstørret lever (55-62%); bevis på leverdysfunksjon (13-63%); forstørret milt (36-44%); hjertesykdom (47-71%); gastrointestinale abnormiteter (1-25%); og væskeansamlinger i lunge, hjerte og / eller underliv (16-21%). I andre studier; 5% av tilfellene var assosiert med vesikulopapulært utbrudd ; 3-6% av tilfellene var assosiert med nyresvikt eller insuffisiens antatt på grunn av komplikasjoner av hjerte- og / eller leverfunksjon; sjeldne tilfeller av lungedysfunksjon hovedsakelig på grunn av kompresjon av en massivt forstørret lever og / eller væskeansamlinger i pleurarommet; og sjeldne tilfeller av asymptomatisk megakaryoblastisk infiltrasjon og sekundær fibrose i bukspyttkjertelen. Andre rapporter finner reduserte nivåer av sirkulerende blodplater i 50% av tilfellene, unormal blodpropp i 10-25% av tilfellene, anemi i 5-10%, og økte nivåer av sirkulerende hvite blodlegemer i 50% av tilfellene. Forekomsten av alle disse funksjonene, bortsett fra lave nivåer av blodplater, er betydelig høyere i TMD enn hos individer med Downs syndrom som mangler inaktiverende GATA1- mutasjoner. Det er også uvanlige tilfeller av dødfødsler og spedbarnsdød innen 24 timer etter fødselen.
Silent sykdom
Silent TAM mangler nesten alle de kliniske egenskapene til TMD, dvs. nyfødte med denne sykdommen viser ingen tegn eller symptomer som er forskjellige fra de som er funnet hos personer med Downs syndrom som mangler inaktiverende GATA1- mutasjoner. Silent TAM bærer likevel godbiten om å utvikle seg til AMKL med en forekomst som ligner på den som forekommer i TMD.
Genetikk
Down syndrom
Downs syndrom er forårsaket være tilstedeværelsen av et ekstra kromosom 21 (dvs. trisomi 21 ) på grunn av svikt i normal kromosomal parring eller for tidlig parring under celledeling av meiose i egg- eller sædceller. I disse tilfellene har nesten alle celler i Downs syndrom individer et ekstra kromosom 21. Imidlertid er det andre genetiske endringer som enten kan forårsake Downs syndrom eller føre til at et individ uten Downs syndrom bærer sykdomsfølsomhet for syndromet. Disse genetiske endringene inkluderer: a) genetisk mosaikk der noen kroppsceller bærer et normalt kromosomkomplement mens andre bærer et ekstra kromosom 21; a) en del av kromosom 21 er lokalisert på et annet kromosom på grunn av en Robertsonian translokasjon ; b) delvis trisomi 21 der bare en del av kromosom 21 er duplisert; c) et isokromosom der kromosom 21 inneholder to lange, men ingen korte armer; og d) nøkkelgener på kromosom 21 dupliseres på denne eller andre kromosomer. Disse genetiske endringene forekommer i sjeldne tilfeller av personer som ikke har Downs syndrom, men som likevel utvikler forbigående myeloproliferativ sykdom på grunn av tilstedeværelsen av ekstra kopier av nøkkelgener som vanligvis finnes på kromosom 21-gener forårsaket av mosaikk, Robertsonian-translokasjon, delvis trisomi 21, isokromosom formasjon, eller duplisering.
Downs syndrom i seg selv (dvs. i fravær av GATA1 -genmutasjoner) er en årsak til mange hematologiske abnormiteter som ligner på de som er sett i TMD. Disse Downs syndromrelaterte abnormitetene inkluderer økt antall stamcelleforløpere til blodplater og røde blodlegemer, nedsatt modning av disse forløperne til blodplater og røde blodlegemer, trombocytopeni, unormal blødning, anemi, leukocytose og alvorlig leverskade. Siden TMD er begrenset til individer med Downs syndrom eller på annen måte har et overskudd av viktige kromosom 21-gener, foreslås det at visse kromosom 21-gener som er i tre eksemplarer og forårsaker disse hematologiske forstyrrelsene i Downs syndrom, er avgjørende for utviklingen av GATA1- inaktiverende mutasjoner og derved TMD. Disse genene inkluderer ERG , et potensielt kreftfremkallende onkogen som koder for en transkripsjonsfaktor; DYRK1A , som koder for en proteinkinase type enzym som er involvert i å fremme cellulær spredning; og RUNX1 , som koder for en transkripsjonsfaktor som regulerer modning av hematologiske stamceller og, når den muteres, er involvert i utviklingen av forskjellige myeloide svulster.
Forbigående myeloproliferativ sykdom
Det humane GATA1- genet er lokalisert på den korte (dvs. "p") armen til X-kromosomet ved posisjon 11.23. Det er 7,74 kilobaser langt, består av 6 eksoner , og koder for et full lengde protein, GATA1, på 414 aminosyrer ( atommasse = 50 kilodalton) og et kortere protein, GATA1-S (også kalt GATA1s). GATA1-S mangler de første 83 aminosyrene i GATA1 og består av 331 aminosyrer (atommasse = 40 kilodalton). GATA1 og GATA1-S er transkripsjonsfaktorer , dvs. kjerneproteiner som regulerer ekspresjon av gener. Genene som er målrettet mot disse to transkripsjonsfaktorene, hjelper til med å kontrollere modningen av megakaryoblaster og promegakaryocytter til blodplatedannende megakaryocytter og modning av erytroblaster til røde blodlegemer. GATA1-S er mindre aktiv enn GATA1 i å kontrollere de fleste av disse genene, inkludert de som stimulerer modning av megakaryoblast, men virker mer effektive enn GATA1 når det gjelder å stimulere megakaryoblastproliferasjon. Utenfor Down-syndromet (eller en triplisering i nøkkelkromosom 21-gener) forårsaker eller bidrar GATA1- mutasjoner til forskjellige ikke-ondartede X-koblede blødninger og anemiske lidelser som skyldes svikt i modning av forløperceller til blodplater og rødt blod celler.
De GATA1 mutasjoner i Down syndrom årsaken TMD. De forekommer i exon 2 eller 3 i genet og avkorter mutasjoner som resulterer i genets eksklusive dannelse av GATA1-S, dvs. genet lager ingen GATA1. Omtrent 20% av individer med Downs syndrom har en avkortende mutasjon, selv om noen kan ha opptil 5 forskjellige avkortende mutasjoner og derfor har 5 forskjellige GATA1- mutante kloner. Disse mutasjonene forekommer i utero og kan påvises hos fostre i svangerskapsalderen på 21 uker . I fravær av GATA1 øker GATA1-S-transkripsjonsfaktoren spredning, men ikke modning av megakaryoblaster, og er ikke tilstrekkelig til å støtte normal modning av forløpere for røde blodlegemer. Følgelig utviser fostre og, i løpet av de første par månedene de lever, spedbarn med disse mutasjonene omfattende akkumuleringer av umodne megakaryoblaster i fostrets bloddannende organer (spesielt lever og beinmarg) og reduserer antall sirkulerende blodplater; de kan også utvise beskjedne reduksjoner i sirkulerende røde blodlegemer; og de kan utvise alvorlige skader i forskjellige organer. Hos ~ 80% av individer løser hematologiske endringer seg fullstendig innen ~ 3 måneder, selv om organskader, spesielt de i leveren, kan ta måneder eller til og med år å løse seg helt. I løpet av denne oppløsningsperioden kan GATA1- mutasjoner ikke oppdages. Imidlertid blir de opprinnelige mutasjonene igjen oppdaget i de akutte megakaryoblastiske leukemicellene, noe som indikerer at GATA1- mutasjonene som forårsaker TMD reduseres til uoppdagelige nivåer når TMD løser seg, men i det minste i tilfeller som utvikler seg til AMKL, vedvarer de i en liten klon av megakaryoblaster som utvikler seg til ondartede celler av AMKL. I de fleste tilfeller forekommer denne utviklingen over 1–5 år, men i ~ 20% av tilfellene er in utero eller postnatal sykdom alvorlig, langvarig og / eller dødelig eller utvikler seg til AMKL uten å vise en oppløsningsfase.
Den GATA1 genet regulerer også modningen av eosinofiler og dendrittiske celler . Dens innvirkning på den tidligere celletypen kan ligge til grunn for økningen i eosinofile sirkulerende blod i TMD.
Akutt megakaryoblastisk leukemi
TMD kan følges i løpet av uker til ~ 5 år av en undertype av myeloid leukemi , akutt megakaryoblastisk leukemi. AMKL er ekstremt sjelden hos voksne. Barnesykdommen er klassifisert i to hovedundergrupper basert på forekomst hos personer med eller uten Downs syndrom . Sykdommen i Downs syndrom forekommer hos ~ 10% av individer som tidligere hadde TMD. I løpet av intervallet mellom TMD og begynnelsen av AMKL akkumulerer individer flere somatiske mutasjoner i celler som bærer en inaktiverende GATA1-mutasjon pluss trisomi 21 (eller tilstedeværelsen av ekstra kromosom 21-gener involvert i utviklingen av TMD). Disse mutasjonene antas å skyldes ukontrollert spredning av eksplosjonsceller forårsaket av GATAT1- mutasjonen i nærvær av trisomi 21 (eller tilstedeværelsen av ekstra kromosom 21-gener involvert i utviklingen av TMD) og å være ansvarlig for progresjon av den forbigående lidelsen til AMKL. Mutasjonene forekommer i ett eller flere gener, inkludert: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (som er genet for microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS og SH2B3 .
Patofysiologi
Utviklingen og progresjonen av TMD er et resultat av samarbeid mellom forskjellige gener: 1) under fosterutvikling, en umoden megakaryoblast som har ekstra kopier av nøkkelgener plassert på kromosom 21 (f.eks. ERG, DYKR1A og / eller RUNX1 ) får en inaktiverende mutasjon i GATA1 som får den til å lage bare GATA1-S; 2) denne cellen (e) vokser til en genetisk identisk gruppe, dvs. en klon, av ikke-ondartede megakaryoblaster som sprer seg for mye, ikke modnes normalt og overbefolker føtal bloddannende organismer, spesielt lever og benmarg, og derved etablere TMD; 3) de fleste celler i denne klonen er fremdeles genetisk programmert til å dø i løpet av den påfølgende fosteret og den tidlige postnatale perioden og løser dermed TMD; 4) noen celler i denne GATA1- mutantklonen unnslipper dødsprogrammet, selv om antallet er for lavt til å detekteres ved hjelp av ripsmetoder; 5) i ~ 10% av TMD-tilfeller gjennomgår de overlevende cellene fra GATA1-mutantklonen en utvikling til kreft , dvs. de tilegner seg mutasjoner i andre gener (se forrige avsnitt) som fører til at minst en av dem er ondartede, udødelige og raskt spredt og derved etablere en klon av megakaryoblaster som har den opprinnelige GATA1- mutasjonen, ekstra kromosom 21-gener og en eller flere av de nylig ervervede onkogene genmutasjonene; og 6) cellene i denne ondartede klonen infiltrerer, akkumuleres i og skader forskjellige organer og vev og derved etablerer AMKL. Disse stadiene i utvikling og progresjon av TMD kan involvere opptil 5 forskjellige GATA1 -genmutasjoner i forskjellige megakaryoblaster og derfor resultere i utvikling av opptil 5 forskjellige GATA1- mutante kloner, hvorav minst en av dem kan finne den ondartede klonen involvert i AMKL .
Alvorlighetsgraden av forbigående myeloproliferativ sykdom ser ut til å avhenge av størrelsen på GATA1-mutantklonen . Det er for eksempel sannsynlig at mangelen på kliniske egenskaper i stille TAM er en refleksjon av den lille størrelsen på dens mutante GATA1- klon.
Leveren av TMD-individer akkumulerer unormalt høyt antall blodplater og i mindre grad forløpere for røde blodlegemer. Det antydes at leveren kan være det primære stedet for overdreven spredning av GATA1-mutantklon (er) av blodplateforløperceller, primært megakaryobllaster, og akkumulering av disse forløpercellene sammen med røde blodlegemer forløperceller ser ut til å være en viktig årsak av leverforstørrelse og dysfunksjon som forekommer ved TMD.
TMD er assosiert med fibrose (dvs. erstatning av normalt vev med fibrøst vev) i leveren. Denne fibrose kan være alvorlig og til og med livstruende. Basert på mus og isolerte humane cellestudier antas denne myelofibrose å skyldes overdreven akkumulering av mutante GATA1-bærende blodplateforløperceller i disse organene: forløpercellene lager og frigjør unormalt store mengder cytokiner ( blodplateavledet vekstfaktor ; transformerende vekstfaktor beta 1 ) som stimulerer vevstromaceller til å bli fiberutsondende fibroblaster .
Diagnose
Foster og nyfødte med Downs syndrom uten GATA1- inaktiverende mutasjoner har mange hematologiske abnormiteter, hvorav noen ligner på dem i TMD, inkludert økt antall sirkulerende eksplosjoner , redusert antall sirkulerende blodplater og røde blodlegemer og økt antall sirkulerende hvite blodlegemer . I likhet med TMD viser disse Down-syndromene (ingen GATA1-mutasjon) hepatomegali, unormale leverfunksjonstester og gulsott . Imidlertid er disse abnormitetene hyppigere og / eller alvorlige ved TMD. Videre forekommer forstørret milt, væskeansamlinger i kroppshulrom og leukemi cutis (dvs. utslett på grunn av infiltrasjon av blodplateforløperceller i huden) i henholdsvis ~ 30, 9 og 5% av TMD-tilfeller, men blir sjelden observert hos individer med Downs syndrom (ingen GATA1- mutasjon). Blodet fra individer med TMD kan inneholde grovt misdannede eksplosjonsceller, gigantiske blodplater og fragmenter av megakaryocytter som sjelden ses hos personer med Downs syndrom (ingen GATA1- mutasjon). Benmargsundersøkelse avslører økning i eksplosjonsceller i i hovedsak alle tilfeller av TMED, økt fibrose i en liten, men betydelig prosentandel av tilfeller, mangelfull modning av blodplateforløpere i ~ 75% av tilfellene, og mangelfull modning av røde blodlegemer forløpere i 25% av saker. Disse abnormitetene er generelt mer ekstreme enn de som er sett i Downs syndrom (ingen GATA1- mutasjon). Den samlede konstellasjonen av abnormiteter som finnes i TMD antyder ofte diagnosen.
Hos alle individer som mistenkes for å ha symptomatisk eller lydløs sykdom, krever diagnosen TMD å demonstrere tilstedeværelsen i blodplateforløpercellene av blod, benmarg eller lever av GATA1- mutasjoner som er forventet å få genet til å lage GATA1-S men ikke GATAA1 transkripsjonsfaktorer. Siden disse mutasjonene er begrenset til en klon (er) av blodplateforløperceller som bare kan representere en liten brøkdel av alle blodplateforløperceller, kreves DNA-sekvenseringsmetoder med høy gjennomstrømning for å oppdage mange tilfeller av sykdommen, spesielt i stille TAM-tilfeller som kan bare ha et lite antall blodplateforløpere med mutasjonen. Diagnosen in utero av fosterets TMD avhenger av medisinsk ultralydsskanning for å oppdage væskeansamlinger i kroppshulrom, hjerteavvik (spesielt atriale septumdefekter ), organforstørrelser (spesielt i lever, milt eller hjerte), fosterstørrelse og fosterbevegelser. Blodprøver blir oppnådd fra føtalens navlestreng for å bestemme antall blodceller, måle blodenzymer for å evaluere leverfunksjonen og tilstedeværelsen i blodplateforløperceller av GATA1- mutasjoner som er assosiert med TMD.
Behandling
Siden 80 til 90% av nyfødte med forbigående myeloproliferativ sykdom kommer seg innen ~ 3 måneder (organforstørrelse tar lenger tid å løse), er behandlingen generelt begrenset til tilfeller med livstruende komplikasjoner. Disse komplikasjonene inkluderer alvorlige: a) hydrops fetalis ; b) økning i sirkulerende hvite blodlegemer (f.eks.> 10 ganger høyde) som kan føre til en blodsykdom som kalles hyperviskositetssyndrom ; c) blødning på grunn av spredt intravaskulær koagulasjon eller, sjeldnere, reduserte nivåer av sirkulerende blodplater; d) leverdysfunksjon; eller e) hjertedysfunksjon. Det har ikke blitt publisert store kontrollerte studier på behandling, men flere små studier rapporterer at lavdose cytarabin , et kjemoterapeutisk middel , har gunstige effekter i disse tilfellene. Høydose cytarabin har imidlertid vist seg å være svært giftig hos spedbarn med TMD; det anbefales at disse dosene unngås ved TMD. Målet med lavdose cytarabin i TMD er å redusere belastningen, men ikke utrydde blodplateforløpere i vev og / eller sirkulerende megakaryoblaster, eller, i tilfeller av ekstrem leukocytose, hvite blodlegemer, spesielt siden ingen av disse cellene er ondartede. Det er ikke tilstrekkelige data for å indikere verdien av behandlingen i prenatale tilfeller. Støttende fosterterapi bestående av gjentatt ub utero transfusjon av pakkede røde blodlegemer og blodplatekonsentrater er rapportert å redusere andelen sirkulerende eksplosjonsceller, redusere væskeansamlinger i føtale hulrom og redusere størrelsen på en forstørret lever; for tidlig induksjon av fødsel har også blitt brukt hos spedbarn med fostrets nød. Imidlertid er det nødvendig med ytterligere studier for å bestemme den kliniske nytten av disse og andre inngrep i prenatal TMD. The Cochrane Organization vurdert kvaliteten på bevis for disse foster intervensjoner som svært lav.
Eksperter foreslår at personer med symptomatisk eller lydløs TMD følges medisinsk for tegn og / eller symptomer på sykdommens progresjon til AMKL. Dette inkluderer fysiske undersøkelser for å måle størrelse på lever og milt, samt fullstendig blodtelling for å måle nivåene av sirkulerende blodplater, erytrocytter, hvite blodlegemer og blodplateforløperceller. Anbefalinger for hyppigheten av disse målingene varierer fra 3. til 12. måned. Et komplekst legemiddelregime som inkluderer høy dose cytarabin har vist gode resultater ved behandling av AMKL.
Prognose
Samlet dødelighet i løpet av det første året som rapportert i tre studier (som alle inkluderte individer behandlet for TMD), varierte mellom 15 og 21% i TMD og mellom 4 og 12% i Downs syndrom (ingen GATA1- mutasjon). Nesten alle dødsfallene som skjedde i TMD skjedde i løpet av de første 6 månedene. Risikofaktorer som økte dødeligheten ved TMD var prematuritet, ekstremt forhøyet sirkulerende eksplosjon og / eller hvite blodlegemer, dysfunksjon i leveren, ascites (dvs. væske i bukhulen), overdreven blødning og / eller blodpropp, og nedsatt nyrefunksjon. Cirka 10% av alle tilfeller av TMD, inkludert de med stille sykdom, vil utvikle seg til AMKL en gang i løpet av de første 5 årene etter fødselen. AMKL assosiert med Downs syndrom er langt mindre alvorlig en sykdom som AMKL ikke er assosiert med syndromet. Hendelsesfri overlevelse og total overlevelse (studier inkluderer cellegiftbehandlede tilfeller) i løpet av de 5 årene etter diagnosen hos Downs syndrom er barn med AMKL ~ 80%; det er henholdsvis 43% og 49% hos barn med AMKL som ikke har Downs syndrom. Median overlevelse hos AMKL hos voksne er bare 10,4 måneder.
Historie
TMD ble først beskrevet og betegnet medfødt leukemi av Bernard og kolleger i en publikasjon fra 1951. Det ble definert å være begrenset til individer med Downs syndrom og å være spontant tilbake i 1954, og rapporterte deretter å utvikle seg til leukemi i to rapporter, den første publisert i 1957 og den andre publisert i 1964. Respektive rapporter av D. Lewis i 1981 og Bennett et al. I 1985 indikerte at eksplosjonscellene involvert i TMD og dets leukemiske oppfølger var blodplateforløperceller. Studier av JD Crispino og kolleger i 2002 og 2003 viste at GATA1- mutasjoner var henholdsvis involvert i TMD og AMKL.