Wilsons sykdom - Wilson's disease

Wilsons sykdom
Andre navn Wilsons sykdom, hepatolentikulær degenerasjon
Kayser-Fleischer ringArrow.jpg
En brun ring på kanten av iris ( Kayser - Fleischer ring ) er vanlig ved Wilsons sykdom, spesielt når nevrologiske symptomer er tilstede.
Spesialitet Gastroenterologi
Symptomer Hevelse i beina , gulaktig hud , personlighetsendringer
Vanlig start Alder 5 til 35
Årsaker Genetisk
Differensialdiagnose Kronisk leversykdom , Parkinsons sykdom , multippel sklerose , andre
Behandling Kostholdsendringer, chelateringsmidler , sinktilskudd , levertransplantasjon
Frekvens ~ 1 per 30.000

Wilsons sykdom er en genetisk lidelse der overflødig kobber bygger seg opp i kroppen. Symptomer er vanligvis relatert til hjernen og leveren . Leverrelaterte symptomer inkluderer oppkast , svakhet, væskeoppbygging i magen , hevelse i bena , gulaktig hud og kløe . Hjerne-relaterte symptomer inkluderer tremor , muskelstivhet, problemer med å snakke, personlighetsendringer, angst og psykose .

Wilsons sykdom er forårsaket av en mutasjon i Wilsons sykdom protein ( ATP7B ) gen . Dette proteinet transporterer overflødig kobber til galle , hvor det skilles ut i avfallsprodukter. Tilstanden er autosomal recessiv ; for at en person skal bli påvirket, må de arve en mutert kopi av genet fra begge foreldrene. Diagnosen kan være vanskelig og innebærer ofte en kombinasjon av blodprøver, urintester og leverbiopsi . Genetisk testing kan brukes til å skjerme familiemedlemmer til de som er berørt.

Wilsons sykdom behandles vanligvis med diettendringer og medisiner. Kostendringer innebærer å spise et lavt kobber diett og ikke bruke kobber kokekar. Medikamenter som brukes omfatter chelateringsmidler så som trientin og D-penicillamin og sink tillegg . Komplikasjoner av Wilsons sykdom kan omfatte leversvikt , leverkreft og nyreproblemer . En levertransplantasjon kan være nyttig for de der andre behandlinger ikke er effektive eller hvis det oppstår leversvikt.

Wilsons sykdom forekommer hos omtrent 1 av 30 000 mennesker. Symptomer begynner vanligvis mellom 5 og 35 år. Det ble først beskrevet i 1854 av den tyske patologen Friedrich Theodor von Frerichs og er oppkalt etter den britiske nevrologen Samuel Wilson .

Tegn og symptomer

De viktigste stedene for kobberakkumulering er leveren og hjernen , og følgelig er leversykdom og nevropsykiatriske symptomer hovedtrekkene som fører til diagnose. Personer med leverproblemer har en tendens til å komme til legehjelp tidligere, vanligvis som barn eller tenåringer, enn de med nevrologiske og psykiatriske symptomer, som pleier å være i tjueårene eller eldre. Noen identifiseres bare fordi slektninger har blitt diagnostisert med Wilsons sykdom; mange av disse, når de ble testet, viser seg å ha opplevd symptomer på tilstanden, men har ikke fått noen diagnose.

Leversykdom

Leversykdom kan vise seg som tretthet , økt blødningstendens eller forvirring (på grunn av hepatisk encefalopati ) og portalhypertensjon . Sistnevnte, en tilstand der trykket i portalvenen øker markant, fører til esophageal varices , blodkar i spiserøret som kan bløde på en livstruende måte, samt utvidelse av milten ( splenomegali ) og akkumulering av væske i bukhulen ( ascites ). Ved undersøkelse kan tegn på kronisk leversykdom som edderkoppangiomata (små utspente blodårer, vanligvis på brystet) observeres. Kronisk aktiv hepatitt har forårsaket skrumplever i de fleste når de utvikler symptomer. Mens de fleste mennesker med skrumplever har økt risiko for hepatocellulært karsinom (leverkreft), er denne risikoen relativt lav i Wilsons sykdom.

Omtrent 5% av alle mennesker får bare diagnosen når de utvikler fulminant akutt leversvikt , ofte i forbindelse med en hemolytisk anemi (anemi på grunn av ødeleggelse av røde blodlegemer). Dette fører til abnormiteter i proteinproduksjon (identifisert ved forstyrret koagulering ) og metabolisme i leveren. Den forstyrrede proteinmetabolismen fører til akkumulering av avfallsstoffer som ammoniakk i blodet. Når disse irriterer hjernen , utvikler personen hepatisk encefalopati (forvirring, koma, anfall og til slutt livstruende hevelse i hjernen ).

Nevropsykiatriske symptomer

Omtrent halvparten av personene med Wilsons sykdom har nevrologiske eller psykiatriske symptomer. De fleste har i utgangspunktet mild kognitiv forverring og klønete, samt endringer i atferd. Spesifikke nevrologiske symptomer følger vanligvis deretter, ofte i form av parkinsonisme (tannhjulsstivhet, bradykinesi eller reduserte bevegelser og mangel på balanse er de vanligste parkinsonistiske trekkene) med eller uten en typisk håndskjelv , maskerte ansiktsuttrykk, sløret tale, ataksi ( mangel på koordinering) eller dystoni (vridende og repeterende bevegelser av en del av kroppen). Beslag og migrene ser ut til å være mer vanlig i Wilsons sykdom. En karakteristisk tremor beskrevet som "vingeslagende tremor" oppstår hos mange mennesker med Wilsons; dette er fraværende i hvile, men kan provoseres ved å bortføre armene og bøye albuene mot midtlinjen.

Kognisjon kan også påvirkes ved Wilsons sykdom. Dette kommer i to, ikke gjensidig utelukkende, kategorier: frontallappeforstyrrelse (kan presentere seg som impulsivitet , nedsatt dømmekraft, promiskuitet , apati og utøvende dysfunksjon med dårlig planlegging og beslutningstaking) og subkortisk demens (kan presentere seg som sakte tenkning, hukommelsestap og ledende dysfunksjon , uten tegn på afasi , apraxi eller agnosi ). Det antydes at disse kognitive involveringene er relatert og nært knyttet til psykiatriske manifestasjoner av sykdommen.

Psykiatriske problemer på grunn av Wilsons sykdom kan omfatte atferdsendringer, depresjon , angstlidelser og psykose . Psykiatriske symptomer er ofte sett i forbindelse med nevrologiske symptomer og manifesteres sjelden alene. Disse symptomene er ofte dårlig definert og kan noen ganger tilskrives andre årsaker. På grunn av dette stilles diagnosen Wilsons sykdom sjelden når bare psykiatriske symptomer er tilstede.

Andre organsystemer

Medisinske tilstander har vært knyttet til kobberakkumulering ved Wilsons sykdom:

Genetikk

Wilsons sykdom har et autosomalt recessivt arvsmønster.

Wilsons sykdomsgen ( ATP7B ) er på kromosom 13 (13q14.3) og uttrykkes hovedsakelig i lever, nyre og morkake . Genet koder for et P-type (kationtransportenzym) ATPase som transporterer kobber til galle og inkorporerer det i ceruloplasmin . Mutasjoner kan oppdages i 90% av tilfellene. De fleste (60%) er homozygote for ATP7B -mutasjoner (to unormale kopier), og 30% har bare en unormal kopi. Ti prosent har ingen påviselig mutasjon.

Selv om 300 mutasjoner av ATP7B har blitt beskrevet, skyldes tilfeller av Wilsons sykdom i de fleste populasjoner et lite antall mutasjoner som er spesifikke for den populasjonen. For eksempel i vestlige populasjoner er H1069Q -mutasjonen (erstatning av et histidin med et glutamin i posisjon 1069 i proteinet) tilstede i 37–63% av tilfellene, mens i Kina er denne mutasjonen svært uvanlig og R778L ( arginin til leucin ved 778) ) finnes oftere. Det er relativt lite kjent om den relative virkningen av forskjellige mutasjoner, selv om H1069Q -mutasjonen ser ut til å forutsi senere utbrudd og hovedsakelig nevrologiske problemer, ifølge noen studier. En omfattende klinisk kommentert ressurs, WilsonGen gir klinisk klassifisering for variantene i henhold til de nylige ACMG & AMP -retningslinjene

En normal variasjon i PRNP -genet kan endre sykdomsforløpet ved å forsinke begynnelsesalderen og påvirke typen symptomer som utvikler seg. Dette genet produserer prionprotein , som er aktivt i hjernen og andre vev og også ser ut til å være involvert i transport av kobber. En rolle for ApoE -genet ble opprinnelig mistenkt, men kunne ikke bekreftes.

Tilstanden er arvet i et autosomalt recessivt mønster. For å arve det, må begge foreldrene til et individ bære et berørt gen. De fleste har ingen familiehistorie av tilstanden. Personer med bare ett unormalt gen kalles bærere (heterozygoter) og kan ha milde, men medisinsk ubetydelige, abnormiteter i kobbermetabolismen.

Wilsons sykdom er den vanligste fra en gruppe arvelige sykdommer som forårsaker overbelastning av kobber i leveren. Alle kan forårsake skrumplever i ung alder. De andre medlemmene i gruppen er indisk barndomscirrhose (ICC), endemisk tyrolsk infantil cirrhose og idiopatisk kobbertoksisose. Disse er ikke relatert til ATP7B -mutasjoner: for eksempel har ICC blitt knyttet til mutasjoner i KRT8- og KRT18 -genet.

Patofysiologi

Normal absorpsjon og fordeling av kobber. Cu = kobber, CP = ceruloplasmin , grønn = ATP7B som bærer kobber.

Kobber er nødvendig av kroppen for en rekke funksjoner , hovedsakelig som en kofaktor for en rekke enzymer som ceruloplasmin, cytokrom c-oksidase , dopamin β-hydroksylase , superoksiddismutase og tyrosinase .

Kobber kommer inn i kroppen gjennom fordøyelseskanalen . Et transportprotein på tynntarmens celler , kobbermembrantransportør 1 (Ctr1; SLC31A1), bærer kobber inne i cellene, hvor noen er bundet til metallothionein og en del bæres av ATOX1 til en organell kjent som trans-Golgi-nettverket . Her, som svar på stigende konsentrasjoner av kobber, frigjør et enzym kalt ATP7A (Menkes 'protein) kobber i portalvenen til leveren. Leverceller bærer også CMT1 -proteinet, og metallothionein og ATOX1 binder det inne i cellen, men her er det ATP7B som kobler kobber til ceruloplasmin og frigjør det i blodet, i tillegg til å fjerne overflødig kobber ved å skille det ut i galle . Begge funksjonene til ATP7B er svekket ved Wilsons sykdom. Kobber akkumuleres i levervevet; ceruloplasmin utskilles fortsatt, men i en form som mangler kobber (betegnet apoceruloplasmin) og blir raskt nedbrutt i blodet.

Når mengden kobber i leveren overvelder proteinene som normalt binder det, forårsaker det oksidativ skade gjennom en prosess kjent som Fenton -kjemi ; denne skaden fører til slutt til kronisk aktiv hepatitt , fibrose (avsetning av bindevev) og skrumplever . Leveren frigjør også kobber i blodet som ikke er bundet til ceruloplasmin. Dette frie kobberet faller ut i hele kroppen, men spesielt i nyrene, øynene og hjernen. I hjernen er det meste kobber avsatt i basalganglier , spesielt i putamen og globus pallidus (sammen kalt lentikulær kjerne ); disse områdene deltar normalt i koordinering av bevegelse, i tillegg til å spille en vesentlig rolle i nevrokognitive prosesser som behandling av stimuli og stemningsregulering. Skade på disse områdene, igjen av Fenton -kjemi, gir de nevropsykiatriske symptomene som ses ved Wilsons sykdom.

Det er ikke klart hvorfor Wilsons sykdom forårsaker hemolyse, men forskjellige bevis tyder på at et høyt nivå av gratis (ikke- ceruloplasminbundet ) kobber har en direkte effekt på enten oksidasjon av hemoglobin , hemming av energitilførende enzymer i de røde blodcellene eller direkte skade på cellemembranen .

Diagnose

Plassering av basalganglier, den delen av hjernen som er påvirket av Wilsons sykdom

Wilsons sykdom kan mistenkes på grunnlag av noen av symptomene nevnt ovenfor, eller når det er funnet at en nær slektning har Wilsons. De fleste har litt unormale leverfunksjonstester som forhøyet aspartattransaminase , alanintransaminase og bilirubinnivå . Hvis leverskaden er betydelig, kan albumin reduseres på grunn av manglende evne til skadede leverceller til å produsere dette proteinet; På samme måte kan protrombintiden (en koagulasjonstest ) bli forlenget ettersom leveren ikke klarer å produsere proteiner kjent som koagulasjonsfaktorer. Alkaliske fosfatasenivåer er relativt lave hos de med Wilsons-relaterte akutte leversvikt. Hvis det er nevrologiske symptomer, utføres vanligvis magnetisk resonansavbildning (MR) av hjernen; dette viser hyperintensiteter i den delen av hjernen som kalles basalganglier i T2 -innstillingen. MR kan også demonstrere det karakteristiske "ansiktet til den gigantiske panda" -mønsteret.

Det er ingen helt pålitelig test for Wilsons sykdom, men nivåer av ceruloplasmin og kobber i blodet, samt mengden kobber som skilles ut i urinen i løpet av en 24-timers periode, brukes sammen for å danne et inntrykk av mengden kobber i kroppen. Den gullstandard -eller mest ideelle test er en leverbiopsi .

Ceruloplasmin

Ceruloplasmin

Nivåene av ceruloplasmin er unormalt lave (<0,2 g/L) i 80–95% av tilfellene. Det kan imidlertid være til stede på normale nivåer hos mennesker med pågående betennelse, ettersom det er et akuttfaseprotein . Lavt ceruloplasmin finnes også i Menkes sykdom og aceruloplasminemi , som er relatert til, men mye sjeldnere enn Wilsons sykdom.

Kombinasjonen av nevrologiske symptomer, Kayser – Fleischer -ringer og et lavt ceruloplasminivå anses som tilstrekkelig for diagnosen Wilsons sykdom. I mange tilfeller er det imidlertid behov for ytterligere tester.

Serum og urin kobber

Serumkobber er lavt, noe som kan virke paradoksalt gitt at Wilsons sykdom er en sykdom med kobberoverskudd. Imidlertid bæres 95% av plasmakobber av ceruloplasmin som ofte er lavt i Wilsons sykdom. Urinkobber er forhøyet ved Wilsons sykdom og samles i 24 timer i en flaske med en kobberfri foring. Nivåer over 100 μg/24h (1,6 μmol/24h) bekrefter Wilsons sykdom, og nivåer over 40 μg/24h (0,6 μmol/24h) er sterkt veiledende. Høye urinkobbernivåer er ikke unike for Wilsons sykdom; de blir noen ganger observert ved autoimmun hepatitt og kolestase (enhver sykdom som hindrer gallegjennomstrømningen fra leveren til tynntarmen).

Hos barn kan penicillamintesten brukes. En 500 mg oral dose penicillamin administreres og urin samles i 24 timer. Hvis dette inneholder mer enn 1600 μg (25 μmol), er det en pålitelig indikator på Wilsons sykdom. Denne testen er ikke validert hos voksne.

Leverbiopsi

Når andre undersøkelser har indikert Wilsons sykdom, er den ideelle testen fjerning av en liten mengde levervev gjennom en leverbiopsi . Dette vurderes mikroskopisk for graden av steatose og skrumplever , og histokjemi og kvantifisering av kobber brukes til å måle alvorlighetsgraden av kobberakkumuleringen. Et nivå på 250  μg kobber per gram tørket levervev bekrefter Wilsons sykdom. Noen ganger blir lavere nivåer av kobber funnet; i så fall kan kombinasjonen av biopsifunnene med alle andre tester fortsatt føre til en formell diagnose av Wilsons.

I de tidligere stadiene av sykdommen viser biopsien vanligvis steatose (avsetning av fettstoff), økt glykogen i kjernen og områder med nekrose (celledød). Ved mer avansert sykdom er de observerte endringene ganske like de som ble sett ved autoimmun hepatitt, for eksempel infiltrasjon av inflammatoriske celler, stykkevis nekrose og fibrose (arrvev). Ved avansert sykdom, til slutt, er skrumplever hovedfunnet. Ved akutt leversvikt ses degenerasjon av levercellene og kollaps av levervevsarkitekturen, vanligvis på bakgrunn av cirrhotiske endringer. Histokjemiske metoder for å påvise kobber er inkonsekvente og upålitelige, og alene sett på anses som utilstrekkelige for å stille en diagnose.

Genetisk testing

Mutasjonsanalyse av ATP7B -genet, så vel som andre gener knyttet til kobberakkumulering i leveren, kan utføres. Når en mutasjon er bekreftet, er det mulig å undersøke familiemedlemmer for sykdommen som en del av klinisk genetisk familierådgivning. Regional distribusjon av gener assosiert med Wilsons sykdom er viktig å følge, da dette kan hjelpe klinikere med å designe passende screeningstrategier. Siden mutasjoner av WD -genet varierer mellom populasjoner, kan forskning og genetisk testing utført i land som USA eller Storbritannia utgjøre problemer ettersom de pleier å ha flere blandede populasjoner.

Behandling

Kosthold

Generelt anbefales en diett med lite kobberholdig mat for å unngå sopp , nøtter , sjokolade , tørket frukt , lever, sesamfrø og sesamolje og skalldyr .

Medisinering

Medisinske behandlinger er tilgjengelige for Wilsons sykdom. Noen øker fjerning av kobber fra kroppen, mens andre forhindrer opptak av kobber fra dietten.

Vanligvis er penicillamin den første behandlingen som brukes. Dette binder kobber ( kelering ) og fører til utskillelse av kobber i urinen. Derfor kan man overvåke mengden kobber i urinen for å sikre at en tilstrekkelig høy dose tas. Penicillamin er ikke uten problemer: Omtrent 20% opplever en bivirkning eller komplikasjon av penicillaminbehandling, for eksempel medikamentindusert lupus (forårsaker leddsmerter og hudutslett) eller myasthenia (en nervesykdom som fører til muskelsvakhet). Hos de som hadde nevrologiske symptomer, opplever nesten halvparten en paradoksal forverring av symptomene. Selv om dette fenomenet observeres i andre behandlinger for Wilsons, blir det vanligvis tatt som en indikasjon for å avbryte penicillamin og starte annenlinjebehandling. De som ikke tåler penicillamin kan i stedet begynne med trientinhydroklorid , som også har kelaterende egenskaper. Noen anbefaler trientin som førstelinjebehandling, men erfaring med penicillamin er mer omfattende. En ytterligere agent, under klinisk undersøkelse av Wilson Therapeutics , med kjent aktivitet ved Wilsons sykdom er tetratiomolybdat . Dette blir sett på som eksperimentelt, selv om noen studier har vist en gunstig effekt.

Når alle resultatene er tilbake til det normale, kan sink (vanligvis i form av en sinkacetatresept kalt Galzin) brukes i stedet for kelatorer for å opprettholde stabile kobbernivåer i kroppen. Sink stimulerer metallothionein , et protein i tarmceller som binder kobber og forhindrer absorpsjon og transport til leveren. Sinkterapien fortsetter med mindre symptomene gjentar seg eller hvis urinutskillelsen av kobber øker.

I sjeldne tilfeller der ingen av de orale behandlingene er effektive, spesielt ved alvorlig nevrologisk sykdom, er dimercaprol (britisk anti-Lewisitt) tidvis nødvendig. Denne behandlingen injiseres intramuskulært (i en muskel) noen få uker og har ubehagelige bivirkninger som smerte.

Personer som er asymptomatiske (for eksempel de som diagnostiseres gjennom familiescreening eller bare som et resultat av unormale testresultater) blir generelt behandlet, ettersom kobberakkumulering kan forårsake langsiktig skade i fremtiden. Det er uklart om disse menneskene behandles best med penicillamin eller sinkacetat.

Fysisk og ergoterapi

Fysioterapi og ergoterapi er gunstig for pasienter med den nevrologiske sykdomsformen. Kobberchelateringsbehandlingen kan ta opptil seks måneder å begynne å fungere, og disse behandlingene kan hjelpe til med å håndtere ataksi , dystoni og skjelvinger, samt forhindre utvikling av kontrakturer som kan skyldes dystoni.

Transplantasjon

Levertransplantasjon er en effektiv kur mot Wilsons sykdom, men brukes bare i spesielle scenarier på grunn av risiko og komplikasjoner forbundet med prosedyren. Det brukes hovedsakelig hos personer med fulminant leversvikt som ikke reagerer på medisinsk behandling eller hos personer med avansert kronisk leversykdom. Levertransplantasjon unngås ved alvorlig nevropsykiatrisk sykdom, der fordelene ikke er påvist.

Prognose

Ubehandlet, har Wilsons sykdom en tendens til å bli gradvis verre og til slutt dødelig. Med tidlig oppdagelse og behandling kan de fleste av de berørte leve et relativt normalt liv. Lever- og nevrologisk skade som oppstår før behandling kan bli bedre, men den er ofte permanent.

Historie

Sykdommen bærer navnet på den britiske legen Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878–1937), en nevrolog som beskrev tilstanden, inkludert de patologiske endringene i hjernen og leveren, i 1912. Wilsons arbeid hadde blitt forutgått av, og gikk videre, rapporter fra den tyske nevrologen Carl Westphal (i 1883), som kalte det "pseudosklerose"; av den britiske nevrologen William Gowers (i 1888); av den finske nevropatologen Ernst Alexander Homén (i 1889–1892), som bemerket sykdommens arvelige karakter; og av Adolph Strümpell (i 1898), som noterte levercirrhose. Nevropatolog John Nathaniel Cumings gjorde koblingen med kobberakkumulering i både leveren og hjernen i 1948. Forekomsten av hemolyse ble notert i 1967.

I 1951 rapporterte Cumings og New Zealand nevrolog Derek Denny-Brown , som jobber i USA, samtidig om den første effektive behandlingen ved bruk av metallkelator britisk anti-Lewisite . Denne behandlingen måtte injiseres, men var en av de første terapiene som er tilgjengelige innen nevrologi, et felt som klassisk var i stand til å observere og diagnostisere, men hadde få behandlinger å tilby. Det første effektive orale kelateringsmiddelet, penicillamin , ble oppdaget i 1956 av den britiske nevrologen John Walshe. I 1982 introduserte Walshe også trientin, og var den første som utviklet tetratiomolybdat for klinisk bruk. Sinkacetatterapi kom først til syne i Nederland, der legene Schouwink og Hoogenraad brukte det i henholdsvis 1961 og på 1970 -tallet, men det ble videreutviklet senere av Brewer og kolleger ved University of Michigan .

Det genetiske grunnlaget for Wilsons sykdom, og koblingen til ATP7B -mutasjoner, ble belyst av flere forskergrupper på 1980- og 1990 -tallet .

Andre dyr

Arvelig kobberakkumulering er beskrevet i Bedlington Terrier , hvor det vanligvis bare påvirker leveren. Det skyldes mutasjoner i COMMD1 (eller MURR1 ) genet. Til tross for disse funnene, kunne COMMD1- mutasjoner ikke påvises hos mennesker med ikke-Wilsoniske kobberakkumuleringstilstander (for eksempel indisk cirrhose i barndommen ) for å forklare deres genetiske opprinnelse.

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser