Zidovudine - Zidovudine

Zidovudine
Zidovudine.svg
Zidovudine-fra-xtal-3D-bs-17.png
Kliniske data
Handelsnavn Retrovir, andre
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a687007
Lisensdata
graviditet
kategori
Veier
administrasjon
Gjennom munnen , intravenøs , rektal stikkpiller
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet Fullstendig absorpsjon, etter første-pass metabolisme systemisk tilgjengelighet 75% (område 52 til 75%)
Proteinbinding 30 til 38%
Metabolisme Lever
Eliminering halveringstid 0,5 til 3 timer
Utskillelse Nyre og gallegang
Identifikatorer
  • 3'-deoksy-3'-azido-tymidin
    1-[(2 R , 4 S , 5 S ) -4-Azido-5- (hydroksymetyl) oksolan-2-yl] -5-metylpyrimidin-2,4-dion
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB -ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.152.492 Rediger dette på Wikidata
Kjemiske og fysiske data
Formel C 10 H 13 N 5 O 4
Molar masse 267,245  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • O = C1NC (C (C) = CN1 [C @@ H] 2O [C@H] (CO) [C @@ H] (N = [N+] = [N-]) C2) = O
  • InChI = 1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15 (10 (18) 12-9 (5) 17) 8-2-6 (13-14-11) 7 (4-16) 19-8/h3, 6-8,16H, 2,4H2,1H3, (H, 12,17,18)/t6-, 7+, 8+/m0/s1 kryss avY
  • Nøkkel: HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N kryss avY
 ☒Nkryss avY (hva er dette?) (bekreft)  

Zidovudine ( ZDV ), også kjent som azidothymidine ( AZT ), er en antiretroviral medisin som brukes til å forebygge og behandle HIV/AIDS . Det anbefales generelt for bruk med andre antiretrovirale midler. Det kan brukes til å forhindre spredning av mor til barn under fødselen eller etter en nåleskade eller annen potensiell eksponering. Det selges både alene og sammen som lamivudin/zidovudine og abacavir/lamivudine/zidovudine . Det kan brukes gjennom munnen eller ved langsom injeksjon i en vene .

Vanlige bivirkninger inkluderer hodepine, feber og kvalme. Alvorlige bivirkninger inkluderer leverproblemer , muskelskade og høyt laktatnivå i blodet . Det brukes ofte under graviditet og ser ut til å være trygt for babyen. ZDV er av nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NRTI) klasse. Det virker ved å hemme enzymet revers transkriptase som HIV bruker for å lage DNA og reduserer derfor replikasjonen av viruset.

Zidovudine ble først beskrevet i 1964. Det ble godkjent i USA i 1987 og var den første behandlingen for HIV. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Det er tilgjengelig som en generisk medisin .

Medisinske bruksområder

HIV -behandling

AZT doseres vanligvis to ganger daglig i kombinasjon med andre antiretrovirale behandlinger. Denne tilnærmingen kalles Highly Active Antiretroviral Therapy ( HAART ) og brukes for å forhindre sannsynlighet for HIV -resistens.

HIV -forebygging

AZT har blitt brukt til profylakse etter eksponering (PEP) i kombinasjon med et annet antiretroviralt legemiddel kalt lamivudin . Sammen jobber de for å redusere risikoen for HIV -infeksjon vesentlig etter den første eksponeringen for viruset. Mer nylig har AZT blitt erstattet av andre antiretrovirale midler som tenofovir for å gi PEP.

AZT er nå en hoveddel av den kliniske veien for både profylakse før eksponering og ettereksponering av overføring av HIV fra mor til barn under graviditet, fødsel og fødsel, og har vist seg å være en integrert del av uinfiserte søskenes perinatale og nyfødt utvikling. Uten AZT vil så mange som 10 til 15% av fostrene med HIV-infiserte mødre selv bli smittet. AZT har vist seg å redusere denne risikoen til så lite som 8% når den gis i et tredelt regime etter unnfangelse, levering og seks uker etter levering. Konsekvente og proaktive forholdsregler, slik som streng bruk av antiretrovirale medisiner, keisersnitt , ansiktsmasker, kraftige gummihansker, klinisk segregerte engangsbleier og unngå munnkontakt, vil ytterligere redusere overføringen av hiv fra barn til så lite som 1–2%.

I løpet av 1994 til 1999 var AZT den primære formen for forebygging av HIV-smitte fra mor til barn. AZT -profylakse forhindret mer enn 1000 foreldre og spedbarnsdødsfall fra AIDS i USA. I USA på den tiden var den aksepterte standarden for omsorg for HIV-positive mødre kjent som 076-regimet og involverte fem daglige doser AZT fra andre trimester og fremover, samt AZT administrert intravenøst ​​under arbeid. Siden denne behandlingen var lang og dyr, ble den ansett som umulig i det globale sør , hvor smitte fra mor til barn var et betydelig problem. En rekke studier ble igangsatt på slutten av 1990-tallet som forsøkte å teste effekten av et kortere, enklere regime for bruk i 'ressurssvake' land. Dette korte kurset i AZT var en dårligere standard for omsorg og ville ha blitt ansett som feilbehandling hvis det ble prøvd i USA; Imidlertid var det en behandling som ville forbedre omsorg og overlevelse for fattige personer.

Antibakterielle egenskaper

Zidovudine har også antibakterielle egenskaper, men brukes ikke rutinemessig i kliniske omgivelser. Det virker på bakterier med en virkningsmekanisme som fremdeles ikke er helt forklart. Lovende resultater fra in vitro og in vivo studier viste effekten av AZT også mot multiresistente gramnegative bakterier (inkludert mcr-1-bærende og metallo-β-laktamase-produserende isolater), spesielt i kombinasjon med andre aktive midler (f.eks. Fosfomycin, kolistin, tigecyklin).

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene inkluderer kvalme, oppkast, acid reflux (halsbrann), hodepine, kosmetisk reduksjon i magefett, lett søvn og tap av matlyst. Mindre vanlige bivirkninger inkluderer svak misfarging av negler og tånegler, humørsvingninger, sporadisk prikking eller forbigående nummenhet i hender eller føtter, og mindre misfarging av huden. Allergiske reaksjoner er sjeldne.

Tidlig langtidsbehandling med høyere doser med AZT var opprinnelig forbundet med bivirkninger som noen ganger begrenset terapi, inkludert anemi , nøytropeni , hepatotoksisitet , kardiomyopati og myopati . Alle disse tilstandene ble generelt funnet å være reversible ved reduksjon av AZT -doser. De har blitt tilskrevet flere mulige årsaker, inkludert forbigående tømming av mitokondrielt DNA , sensitivitet for γ -DNA -polymerasen i noen cellemitokondrier , tømming av tymidintrifosfat , oksidativt stress , reduksjon av intracellulært L - karnitin eller apoptose av muskelcellene. Anemi på grunn av AZT ble behandlet med hjelp av erytropoetin for å stimulere produksjonen av røde blodlegemer . Legemidler som hemmer hepatisk glukuronidering , for eksempel indometacin , nordazepam , acetylsalisylsyre (aspirin) og trimetoprim reduserte eliminasjonshastigheten og økte den terapeutiske styrken til medisinen. I dag er bivirkninger mye mindre vanlige ved bruk av lavere doser AZT. I følge IARC er det tilstrekkelig bevis på forsøksdyr for karsinogenitet av zidovudin; det er muligens kreftfremkallende for mennesker ( gruppe 2B ).

Viral motstand

Selv ved de høyeste dosene som kan tolereres hos pasienter, er AZT ikke kraftig nok til å forhindre all HIV -replikasjon og kan bare bremse replikasjonen av viruset og sykdomsutviklingen. Langvarig AZT -behandling kan føre til at HIV utvikler resistens mot AZT ved mutasjon av revers transkriptase . For å bremse utviklingen av resistens, anbefaler leger generelt at AZT gis i kombinasjon med en annen revers transkriptasehemmer og et antiretroviralt middel fra en annen gruppe, for eksempel en proteasehemmer , ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer eller integrasehemmer ; denne typen terapi er kjent som HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy).

Virkningsmekanismen

AZT i oral, injiserbar og stikkpilleform

AZT er en tymidinanalog . AZT virker ved å selektivt hemme HIVs revers transkriptase , enzymet som viruset bruker til å lage en DNA -kopi av dets RNA . Omvendt transkripsjon er nødvendig for produksjon av HIVs dobbeltstrengede DNA , som deretter vil bli integrert i det infiserte cellens genetiske materiale (hvor det kalles et provirus ).

Cellulære enzymer omdanner AZT til den effektive 5'-trifosfatformen. Studier har vist at avslutningen av HIV -dannende DNA -kjeder er den spesifikke faktoren i den hemmende effekten.

Ved svært høye doser kan AZTs trifosfatform også hemme DNA-polymerase som brukes av humane celler til å gjennomgå celledeling , men uavhengig av dosering har AZT en omtrent 100 ganger større affinitet for HIVs revers transkriptase. Selektiviteten har blitt antydet å skyldes cellens evne til raskt å reparere sin egen DNA -kjede hvis den blir forstyrret av AZT under dannelsen, mens HIV -viruset mangler den evnen. Dermed hemmer AZT HIV -replikasjon uten å påvirke funksjonen til ikke -infiserte celler. Ved tilstrekkelig høye doser begynner AZT å hemme den cellulære DNA -polymerase som brukes av mitokondrier for å replikere, og står for dens potensielt giftige, men reversible effekter på hjerte- og skjelettmuskler , forårsaker myositis .

Kjemi

En saltkrystall av AZT, sett under polarisert lys

AZT krystalliserer til en asymmetrisk nukleert monoklinisk saltstruktur og danner et utjevnet hydrogen-nitrogen-oksygenbundet nettverk av baseparede dimerer; dens multiskalede krystalliserte gitteroverbygning og overflateaktive hovedgruppe elektrostatisk bindingspolaritet ble rapportert i 1987 og 1988.

Historie

Innledende kreftforskning

På 1960 -tallet fikk teorien om at de fleste kreftformer var forårsaket av retrovirus i miljøet klinisk støtte og finansiering. Det hadde nylig blitt kjent, på grunn av arbeidet til nobelprisvinnerne Howard Temin og David Baltimore , at nesten alle fuglekreft ble forårsaket av fugleretrovirus, men tilsvarende menneskelige retrovirus var ennå ikke funnet.

I parallellarbeid hadde andre forbindelser som vellykket blokkerte syntesen av nukleinsyrer vist seg å være både antibakterielle, antivirale og kreftfremkallende midler, og det ledende arbeidet ble utført på laboratoriet til nobelprisvinnere George Hitchings og Gertrude Elion , noe som førte til utvikling av antitumormiddelet 6-merkaptopurin .

Jerome Horwitz fra Barbara Ann Karmanos Cancer Institute og Wayne State University School of Medicine syntetiserte først AZT i 1964 under et tilskudd fra US National Institutes of Health (NIH) . Utviklingen ble skrinlagt etter at den viste seg biologisk inert hos mus. I 1974 rapporterte Wolfram Ostertag fra Max Planck Institute for Experimental Medicine i Göttingen , Tyskland at AZT spesifikt rettet mot Friend -virus (stamme av murint leukemivirus ).

Denne rapporten vakte liten interesse fra andre forskere ettersom Friend leukemia -viruset er et retrovirus, og den gangen var det ingen kjente menneskelige sykdommer forårsaket av retrovirus.

HIV/AIDS -forskning

I 1983 identifiserte forskere ved Institut Pasteur i Paris at retroviruset nå er kjent som Human Immunodeficiency Virus (HIV) som årsak til ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) hos mennesker. Kort tid etter startet Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya og Robert Yarchoan fra United States National Cancer Institute (NCI) et program for å utvikle terapier for HIV/AIDS. Ved å bruke en rekke CD4 + T -celler de hadde laget, utviklet de en analyse for å undersøke legemidler for deres evne til å beskytte CD4 + T -celler mot å bli drept av HIV. For å fremskynde prosessen med å oppdage et legemiddel, søkte NCI -forskerne aktivt samarbeid med farmasøytiske selskaper som hadde tilgang til biblioteker med forbindelser med potensiell antiviral aktivitet. Denne analysen kan samtidig teste både anti-HIV-effekten av forbindelsene og deres toksisitet mot infiserte T-celler.

I juni 1984 opprettet Burroughs-Wellcome virolog Marty St. Clair et program for å oppdage legemidler med potensial til å hemme HIV-replikasjon. Burroughs-Wellcome hadde ekspertise på nukleosidanaloger og virussykdommer, ledet av forskere som George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman og andre. Forskningsarbeidet deres var delvis fokusert på det virale enzymet revers transkriptase . Revers transkriptase er et enzym som retrovirus, inkludert HIV, bruker til å replikere seg selv. Sekundær testing ble utført i museceller infisert med retrovirus Friend-viruset eller Harvey sarkomvirus, ettersom Wellcome-gruppen ikke hadde en levedyktig intern HIV-antiviral analyse på det tidspunktet, og disse andre retrovirusene antas å representere rimelige surrogater. AZT viste seg å være en bemerkelsesverdig kraftig hemmer av både Friend -virus og Harvey sarkomvirus, og et søk i selskapets poster viste at det hadde vist lav toksisitet da det ble testet for dets antibakterielle aktivitet hos rotter mange år tidligere. Delvis basert på disse resultatene ble AZT valgt av nukleosidkjemiker Janet Rideout som en av 11 forbindelser som skal sendes til NCI for testing i organisasjonens HIV -antivirale analyse.

I februar 1985 fant forskerne fra NCI at AZT hadde sterk effekt in vitro. Flere måneder senere ble en fase 1 klinisk studie av AZT ved NCI startet ved NCI og Duke University. Ved å gjøre denne fase I-studien bygde de på sin erfaring med å gjøre en tidligere prøve med suramin, et annet stoff som hadde vist effektiv anti-HIV-aktivitet i laboratoriet. Denne første studien av AZT viste at stoffet trygt kunne administreres til pasienter med HIV, at det økte CD4 -tallene deres, gjenopprettet T -celleimmunitet målt ved hudtesting, og at det viste sterke tegn på klinisk effektivitet, for eksempel å indusere vektøkning hos AIDS -pasienter. Det viste også at nivåer av AZT som virket in vitro, kunne injiseres i pasienter i serum og stikkpiller, og at stoffet bare trengte dypt inn i infiserte hjerner.

Patent arkivert og FDA godkjenning

En streng dobbelt-blind , placebo -kontrollerte randomisert studie av AZT ble senere gjennomført av Burroughs-Wellcome og beviste at AZT trygt forlenger livet til mennesker med HIV. Burroughs-Wellcome søkte om patent for AZT i 1985. Anti-Infective Advisory Committee til United States Food and Drug Administration (FDA) stemte ti mot én for å anbefale godkjenning av AZT. FDA godkjente stoffet (via det daværende nye FDA-akselererte godkjenningssystemet ) for bruk mot HIV, AIDS og AIDS Related Complex (ARC, et nå foreldet medisinsk begrep for pre-AIDS sykdom) 20. mars 1987. Tiden mellom den første demonstrasjonen av at AZT var aktiv mot hiv i laboratoriet og godkjenningen var 25 måneder, den korteste perioden for utvikling av legemidler i nyere historie.

AZT ble deretter enstemmig godkjent for spedbarn og barn i 1990. AZT ble opprinnelig administrert i noe høyere doser enn i dag, vanligvis 400 mg hver fjerde time, dag og natt. Mangelen på alternativer for behandling av HIV/AIDS på den tiden bekreftet utvetydig helserisiko/nytte-forholdet, med uunngåelig langsom, skjemmende og smertefull død av HIV som oppveier stoffets bivirkning av forbigående anemi og ubehag.

Samfunn og kultur

I 1991 anla advokatgruppen Public Citizen et søksmål som hevdet at patentene var ugyldige. Deretter Barr Laboratories og Novopharm Ltd. også utfordret patentet, delvis basert på påstanden om at NCI forskerne Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya , og Robert Yarchoan skal ha blitt navngitt som oppfinnere, og de to selskapene brukt til FDA for å selge AZT som et generisk legemiddel. Som svar anla Burroughs Wellcome Co. søksmål mot de to selskapene. The United States Court of Appeals for Federal Circuit hersket i 1992 til fordel for Burroughs Wellcome, kjennelse at selv om de aldri hadde testet den mot HIV, de hadde tenkt på det å jobbe før de sendte den til NCI forskerne. Denne saken ble anket til Høyesterett i USA, men i 1996 nektet de å gå den formelt tilbake. Saken, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories , var et landemerke i amerikansk oppfinnelsesrett.

I 2002 ble det anlagt et nytt søksmål som utfordret patentet fra AIDS Healthcare Foundation , som også anla en kartell -sak mot GSK. Patentsaken ble henlagt i 2003 og AHF anla en ny sak som utfordret patentet.

GSKs patenter på AZT utløp i 2005, og i september 2005 godkjente FDA tre generiske versjoner.

Referanser

Eksterne linker

  • "Zidovudine" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.