Antistoffavhengig forbedring - Antibody-dependent enhancement
Antistoffavhengig forsterkning ( ADE ), noen ganger mindre presist kalt immunøkning eller sykdom forbedring , er et fenomen hvor binding av et virus til suboptimal antistoffer øker dets inngang inn i vertsceller , etterfulgt av dets replikasjon . De suboptimale antistoffene kan skyldes naturlig infeksjon eller vaksinasjon. ADE kan forårsake forbedret luftveissykdom og akutt lungeskade etter respiratorisk virusinfeksjon (ERD) med symptomer på monocytisk infiltrasjon og et overskudd av eosinofiler i luftveiene. ADE sammen med type 2 T hjelper-celleavhengige mekanismer kan bidra til en utvikling av vaksine-assosiert sykdomsforbedring (VADE), som ikke er begrenset til luftveissykdom . Noen vaksinekandidater som var rettet mot koronavirus, RSV -virus og Dengue -virus fremkalte VADE, og ble avsluttet fra videre utvikling eller ble godkjent for bruk bare for pasienter som hadde disse virusene før.
Teknisk beskrivelse
Antivirale antistoffer fremmer virusinfeksjon av målimmunceller ved å utnytte den fagocytiske FcγR eller komplementveien . Etter interaksjon med viruset binder antistoffet Fc -reseptorer (FcR) uttrykt på visse immunceller eller noen av komplementproteinene . FcγR binder antistoff via dets fragmentkrystalliserbare område (Fc) . Vanligvis er prosessen med fagocytose ledsaget av virusnedbrytning, men hvis viruset ikke blir nøytralisert (enten på grunn av lav affinitetsbinding eller målrettet mot en ikke-nøytraliserende epitop), kan antistoffbinding resultere i en virusutslipp og derfor forbedret infeksjon . Dermed kan fagocytose forårsake viral replikasjon, med påfølgende død av immunceller. Viruset "lurer" prosessen med fagocytose av immunceller og bruker vertens antistoffer som en trojansk hest . ADE kan oppstå på grunn av den ikke-nøytraliserende egenskapen til antistoffet, som binder andre virale epitoper enn de som er involvert i festing og innføring av vertsceller. ADE kan også skje fordi antistoffene er tilstede i sub-nøytraliserende konsentrasjoner (gir okkupasjon på virale epitoper under terskelen for nøytralisering). I tillegg kan ADE induseres når styrken av antistoff-antigen-interaksjon er under den bestemte terskelen. Dette fenomenet kan føre til både økt virus smittsomhet og virulens . Virusene som kan forårsake ADE deler ofte noen vanlige trekk som antigenisk mangfold, evner til å replikere og etablere utholdenhet i immunceller. ADE kan oppstå under utviklingen av en primær eller sekundær virusinfeksjon, så vel som etter vaksinasjon med en påfølgende virusutfordring. Det har blitt observert hovedsakelig med positiv-streng RNA-virus . Blant dem er Flavivirus som Dengue-virus , Yellow fever-virus , Zika-virus , Coronaviruses , inkludert alfa- og betacoronavirus , Orthomyxovirus som influensa , Retrovirus som HIV , og Orthopneumovirus som RSV.
Mekanismen som involverer fagocytose av immunkomplekser via FcγRII / CD32 -reseptoren er bedre forstått sammenlignet med komplementreseptorveien. Celler som uttrykker denne reseptoren er representert av monocytter , makrofager , noen kategorier av dendritiske celler og B-celler . ADE formidles hovedsakelig av IgG -antistoffer, men IgM sammen med komplement og IgA -antistoffer har også vist seg å være utløsende ADE.
covid-19
ADE var en bekymring under sene kliniske stadier av vaksineutvikling mot COVID-19 .
Influensa
Tidligere mottak av 2008–09 TIV (Trivalent Inactivated Influenza Vaccine) var assosiert med en økt risiko for medisinsk deltakelse i pH1N1 sykdom våren-sommeren 2009 i Canada. Forekomsten av skjevhet (utvalg, informasjon) eller forvirring kan ikke utelukkes. Ytterligere eksperimentell og epidemiologisk vurdering er nødvendig. Mulige biologiske mekanismer og immunoepidemiologiske implikasjoner vurderes.
Naturlig infeksjon og den svekkede vaksinen induserer antistoffer som forbedrer oppdateringen av det homologe viruset og H1N1 -viruset som ble isolert flere år senere, og viser at en primær influensa A -virusinfeksjon resulterer i induksjon av infeksjonsfremmende antistoffer.
ADE ble mistenkt for infeksjoner med influensa A -virus subtype H7N9 , men kunnskapen er begrenset.
Dengue
Det mest kjente ADE -eksemplet forekommer med denguevirus . Dengue er et enkeltstrenget RNA-virus med positiv polaritet av familien Flaviviridae . Det forårsaker sykdom av varierende alvorlighetsgrad hos mennesker, fra denguefeber (DF), som vanligvis er selvbegrenset, til dengue hemorragisk feber og dengue shock-syndrom, som begge kan være livstruende. Det er anslått at så mange som 390 millioner individer får dengue årlig.
ADE kan følge når en person som tidligere har blitt smittet med en serotype blir infisert måneder eller år senere med en annen serotype, noe som gir høyere viremi enn ved førstegangsinfeksjoner. Selv om primære (første) infeksjoner hovedsakelig forårsaker mindre sykdom (denguefeber) hos barn, er det mer sannsynlig at ny infeksjon er assosiert med dengue hemorragisk feber og/eller dengue shock syndrom hos både barn og voksne.
Dengue omfatter fire antigenisk forskjellige serotyper (denguevirus 1–4). I 2013 ble det rapportert om en femte serotype. Infeksjon induserer produksjon av nøytraliserende homotypiske immunglobulin G (IgG) antistoffer som gir livslang immunitet mot den infiserende serotypen. Infeksjon med denguevirus gir også en viss grad av kryssbeskyttende immunitet mot de tre andre serotypene. Nøytralisering av heterotypiske (kryssreaktive) IgG-antistoffer er ansvarlig for denne kryssbeskyttende immuniteten, som vanligvis vedvarer i en periode på måneder til noen få år. Disse hetero titere avta over lange tidsperioder (4 til 20 år). Mens heterotypiske titre minker, øker homotypiske IgG -antistofftiter over lange tidsperioder. Dette kan skyldes den foretrukne overlevelsen til B-celler med lang levetid som produserer homotypiske antistoffer.
I tillegg til å nøytralisere heterotypiske antistoffer, kan en infeksjon også indusere heterotypiske antistoffer som nøytraliserer viruset bare delvis eller slett ikke. Produksjonen av slike kryssreaktive, men ikke-nøytraliserende antistoffer kan muliggjøre alvorlige sekundære infeksjoner. Ved å binde seg til, men ikke nøytralisere viruset, får disse antistoffene det til å oppføre seg som en " trojansk hest ", der det leveres inn i feil rom av dendritiske celler som har inntatt viruset for ødeleggelse. Når det er inne i de hvite blodcellene , replikerer viruset uoppdaget, og til slutt genererer det høye virustittere og alvorlig sykdom.
En studie utført av Modhiran et al. forsøkt å forklare hvordan ikke-nøytraliserende antistoffer nedregulerer immunresponsen i vertscellen gjennom den tolllignende reseptorsignalveien . Bollignende reseptorer er kjent for å gjenkjenne ekstra- og intracellulære viruspartikler og være et viktig grunnlag for cytokinene. In vitro-eksperimenter viste at de inflammatoriske cytokinene og type 1 interferonproduksjonen ble redusert da ADE-dengue-viruskomplekset bundet til Fc-reseptoren til THP-1-celler . Dette kan forklares både med en nedgang i tolllignende reseptorproduksjon og en modifikasjon av signalveien. På den ene siden reduserer et ukjent protein indusert av den stimulerte Fc-reseptoren Toll-lignende reseptortranskripsjon og translasjon, noe som reduserer cellens evne til å oppdage virale proteiner. På den annen side er mange proteiner ( TRIF , TRAF6 , TRAM, TIRAP , IKKα, TAB1 , TAB2, NF-κB- kompleks) involvert i den tolllignende reseptorsignalveien nedregulert, noe som førte til en nedgang i cytokinproduksjon. To av dem, TRIF og TRAF6, er henholdsvis nedregulert av 2 proteiner SARM og TANK oppregulert av de stimulerte Fc-reseptorene.
Ett eksempel skjedde på Cuba , som varte fra 1977 til 1979. Den infiserende serotypen var dengue virus-1. Denne epidemien ble fulgt av utbrudd i 1981 og 1997. I disse utbruddene; dengue virus-2 var den infiserende serotypen. 205 tilfeller av dengue hemorragisk feber og dengue shock shock oppstod under utbruddet i 1997, alle hos mennesker eldre enn 15 år. Alle unntatt tre av disse tilfellene ble påvist å ha blitt smittet tidligere av denguevirus-1 under det første utbruddet. Videre hadde personer med sekundære infeksjoner med denguevirus-2 i 1997 en 3-4 ganger større sannsynlighet for å utvikle alvorlig sykdom enn de med sekundære infeksjoner med denguevirus-2 i 1981. Dette scenariet kan forklares med tilstedeværelsen av tilstrekkelig nøytraliserende heterotypisk IgG-antistoffer i 1981, hvis titre hadde redusert i 1997 til det punktet hvor de ikke lenger ga signifikant kryssbeskyttende immunitet.
HIV-1
ADE av infeksjon har også blitt rapportert i HIV. Som dengue-virus har det blitt funnet at ikke-nøytraliserende nivå av antistoffer forsterker virusinfeksjonen gjennom interaksjoner mellom komplementsystemet og reseptorer. Det er rapportert at økningen i infeksjon er over 350 ganger, noe som kan sammenlignes med ADE i andre virus som denguevirus. ADE i HIV kan være komplementmediert eller Fc-reseptormediert. Komplementer i nærvær av HIV-1 positive sera har vist seg å forbedre infeksjonen i MT-2 T-cellelinjen. Den Fc-reseptormedierte forsterkningen ble rapportert da HIV-infeksjon ble forsterket med sera fra HIV-1-positive marsvin som forbedret infeksjonen av mononukleære celler i perifert blod uten tilstedeværelse av komplementer. Det er funnet komplementkomponentreseptorer CR2, CR3 og CR4 som formidler denne komplementmedierte forbedringen av infeksjon. Infeksjonen av HIV-1 fører til aktivering av komplement. Fragmenter av disse komplementene kan hjelpe virus med infeksjon ved å legge til rette for virale interaksjoner med vertsceller som uttrykker komplementreseptorer. Deponeringen av komplement på viruset bringer gp120 -proteinet nær CD4 -molekyler på overflaten av cellene, og fører dermed til lettere virusinnføring. Det er også funnet at virus som er eksponert for ikke-nøytraliserende komplementsystem, forbedrer infeksjoner i interdigiterende dendritiske celler. Opsoniserte virus har ikke bare vist forbedret oppføring, men også gunstige signalkaskader for HIV -replikasjon i interdigiterende dendritiske celler.
HIV-1 har også vist forbedring av infeksjon i HT-29-celler når virusene ble pre-opsonisert med komplement C3 og C9 i sædvæske. Denne økte infeksjonshastigheten var nesten 2 ganger større enn infeksjon av HT-29-celler med viruset alene. Subramanian et al. , rapporterte at nesten 72% av serumprøver av 39 HIV-positive individer inneholdt komplementer som var kjent for å forsterke infeksjonen. De antydet også at tilstedeværelsen av nøytraliserende antistoff eller antistoffavhengige cellulære cytotoksisitetsmedierende antistoffer i serumet inneholder infeksjonsfremmende antistoffer. Balansen mellom de nøytraliserende antistoffene og infeksjonsfremmende antistoffer endres etter hvert som sykdommen utvikler seg. I avanserte stadier av sykdommen er andelen infeksjonsfremmende antistoffer generelt høyere enn nøytraliserende antistoffer. Det er rapportert at økning i viral proteinsyntese og RNA-produksjon skjer under komplementmediert forbedring av infeksjon. Celler som er utfordret med ikke-nøytraliserende nivåer av komplementer har vist seg å ha akselerert frigjøring av revers transkriptase og viral avkom. Interaksjonen mellom anti-HIV-antistoffer med ikke-nøytraliserende komplement-eksponerte virus hjelper også på binding av viruset og erytrocytter, noe som kan føre til en mer effektiv levering av virus til immunkompromitterte organer.
ADE i HIV har reist spørsmål om risikoen for infeksjoner til frivillige som har tatt sub-nøytraliserende nivåer av vaksine akkurat som alle andre virus som viser ADE. Gilbert et al. , rapporterte i 2005 at det ikke var noen ADE for infeksjon da de brukte rgp120 -vaksinen i fase 1 og 2 forsøk. Det har blitt understreket at mye forskning må gjøres innen immunresponsen mot HIV-1, informasjon fra disse studiene kan brukes til å produsere en mer effektiv vaksine.
Mekanisme
Interaksjon mellom et virus og antistoffer må forhindre at viruset fester seg til reseptorene for vertscelleinngang. I stedet for å forhindre infeksjon av vertscellen, kan denne prosessen imidlertid lette virusinfeksjon av immunceller og forårsake ADE. Etter binding av viruset interagerer antistoffet med Fc eller komplementreseptorer uttrykt på visse immunceller. Disse reseptorene fremmer virus-antistoff internalisering av immuncellene, som bør etterfølges av virusdestruksjon. Imidlertid kan viruset unnslippe antistoffkomplekset og starte replikasjonssyklusen inne i immuncellen og unngå nedbrytning. Dette skjer hvis viruset er bundet til et antistoff med lav affinitet.
Ulike virusserotyper
Det er flere muligheter for å forklare fenomenet å forbedre intracellulær virusoverlevelse:
1) Antistoffer mot et virus av en serotype binder seg til et virus av en annen serotype. Bindingen er ment å nøytralisere viruset fra å feste seg til vertscellen, men virus-antistoffkomplekset binder seg også til antistoffreseptoren i Fc-regionen ( FcγR ) på immuncellen. Cellen internaliserer viruset for programmert ødeleggelse, men viruset unngår det og starter replikasjonssyklusen i stedet.
2) Antistoffer mot et virus av en serotype binder seg til et virus av en annen serotype, og aktiverer den klassiske banen til komplementsystemet . Komplementkaskadesystemet binder C1Q -komplekset festet til virusoverflateproteinet via antistoffene, som igjen binder C1q -reseptoren som finnes på celler, og bringer viruset og cellen nær nok til at en bestemt virusreseptor kan binde viruset, og begynner infeksjon. Denne mekanismen har blitt vist for Ebola -virus in vitro og noen flavivirus in vivo .
Konklusjon
Når et antistoff mot et virus ikke klarer å nøytralisere viruset, danner det sub-nøytraliserende virus-antistoffkomplekser. Ved fagocytose av makrofager eller andre immunceller kan komplekset frigjøre viruset på grunn av dårlig binding til antistoffet. Dette skjer under forsuring og eventuell fusjon av fagosomet med lysosomer . Det rømte viruset begynner replikasjonssyklusen i cellen og utløser ADE.
Se også
- Opprinnelig antigen synd
- Andre måter antistoffer (uvanlig) kan gjøre en infeksjon verre i stedet for bedre
- Blokkerende antistoff , som kan være enten bra eller dårlig, avhengig av omstendigheter
- Krokeffekt , mest relevant for in vitro -tester, men kjent for å ha noen in vivo -relevanser