Apratoksin A - Apratoxin A

Apratoksin A
Apratoxin A.svg
navnene
IUPAC-navn
(2S, 3S, 5S, 7S, 10S, 16S, 19S, 22S, 25E, 27S) -16 - [(2S) -butan-2-yl] -7-tert-butyl-3-hydroksy-22- (4- -metoksybenzyl) -2,5,17,19,20,25-heksametyl-8-oksa-29-tia-14,17,20,23,30-pentaazatricyclo [25.2.1.010,14] triaconta-1 (30) , 25-dien-9,15,18,21,24-Pentone
identifikatorer
3D-modell ( JSmol )
Chebi
ChEMBL
ChemSpider
Eiendommer
C 45 H 69 N 5 O 8 S
Molmasse 840.12426 g / mol
Med mindre annet er angitt, blir data gitt for materialer i deres standardtilstand (ved 25 ° C, 100 kPa).
☒N bekrefte  ( hva er   ?) ☑Y☒N
Infobox-referanser

Apratoksin A - er en cyanobakteriell sekundærmetabolit, kjent som et kraftig, cytotoksisk marint naturlig produkt . Det er et derivat av apratoksinfamilien av cytotoksiner. Det naturlige blandede peptid-polyketidproduktet kommer fra en polyketidsyntase / ikke-ribosomal peptidsyntasevei (PKS / NRPS). Dette cytotoksinet er kjent for å indusere G1-fase cellesyklusstopp og apoptose . Aktiviteten til dette naturlige produktet har gjort det til et populært mål for utvikling av kreftderivater.

Strukturelle egenskaper og bestemmelse

Apratoksin A er en blandet peptid-polyketid-syklisk struktur, som vist ovenfor. Den har en tiazolinring flankert av polyketidsegmenter, hvorav den ene har et uvanlig metyleringsmønster. Strukturen er blitt belyst ved spektral analyse, inkludert flere 2D NMR teknikker. Den absolutte konfigurasjonen av aminosyresegmentene ble bestemt ved chiral HPLC- analyse.

biosyntesen

Apratoxin A kommer fra Apratoxin biosyntetiske trasé. Figur 1 beskriver en foreslått biosyntetisk trasé for apratoksiner. Apratoxin biosyntetisk vei er en organisasjon av type I modulær blandet polyketidsyntase / ikke-ribosomal peptidsyntase (PKS / NRPS). Genetisk er den biosyntetiske genklyngen på 58 kb sammensatt av 12 åpne leserammer (ORF), som vist i figur 1.

Moduler og domener

Hver type I polyketidsynthasemodul består av flere domener med definert funksjon, adskilt av korte avstandsregioner. De ikke-ribosomale peptidene syntetiseres av flere spesialiserte NRPS-enzymer. På grunn av de strukturelle og mekanistiske likhetene mellom polyketid og ikke-ribosomal biosyntese, har Apratoxin A inkorporert moduler fra begge biosyntesebanene.

Følgende domener er foreslått for biosyntese av Apratoxin A:

  • AR - Adapterregion
  • GNAT - GCN3 acyl Transferase
  • GNMT - Glycin-N-metyltransferase
  • MT - metyltransferase
  • KS - Keto Synthase
  • AT - Acyl Transferase
  • KR - Keto Reductase
  • ER - Enoyl Reductase
  • ACP - Acyl Carrier Protein
  • HCS - HMG-CoA Synthase
  • ECH - Enoyl-CoA Hydratase
  • C - kondens
  • A - Adenylering
  • PCP - Peptidyl Carrier Protein
  • CY - syklase
Figur 1, foreslått biosyntesen av apratoksin A.

Stages

Den voksende kjeden, vist i figur 1, overleveres fra den ene tiolgruppen til den neste ved trans-acylering og frigjøres på slutten av en syklisering, fremmet av et syklaseenzym. En Tert-butyltioester blir lastet til AVS. Segmentet forlenges og behandles med KR ved det første karbonylsegmentet. En annen acetyl-SCoA-forlengelse finner sted og ACP overfører polyketid-delen som skal modifiseres i beta-hydroksylposisjonen, relevant for tioesteren, til en metyl-karboksylsyre. Det er en dehydrering og dekarboksylering. Etter hvert metylerer post-pathway-modifiseringen beta-hydroxy-posisjonen, mens det etableres stereocentere for den andre metylen (fra et metyl-malonylCoA-segment) og andre to hydroksyler. Polyketidsegmentet trans-acyleres til neste modul for NRPS. Under NRPS dannes tioazolin før noen peptidsegmenter blir lastet. Den endelige strukturen er syklisert med en mekanisme for tilleggs eliminering. Stereokjemi av peptidsegmentene er definert av det aktive substratstedet i hvert enzymatisk trinn.

Farmakologisk relevans

Cyanobacterial metabolites er ofte funnet å være nyttige i kreftbehandling. Spesielt har Apartoxin A blitt funnet å være et kraftig kreftcellecytotoksin. Det har vist seg å være bemerkelsesverdig cytotoksisk i både in vitro og in vivo studier. Det er funnet at Apartoxin A induserer G1-fase cellesyklusstopp og apoptose. Selv om det er gjort mye arbeid for å forstå virkningsmekanismen for dette cytotoksinet, er det ingen definert forståelse for hvordan Apratoxin A formidler antitumoraktivitet i cellen. Apratoxin A har heller ikke den nødvendige selektiviteten for å være et potensielt antitumor-middel, selv om tallrike rapporter har vist forskjellig cytotoksisitet i 60 tumorcellelinjer.

referanser

Eksterne linker