Mef2 - Mef2

Dimerisk struktur av MADS (rød) og MEF2 (grønn) domenet til den menneskelige MEF2B transkripsjonsfaktoren kompleksisert med DNA (oransje) basert på PDB : 1N6J​ krystallografiske koordinater.
Domenerorganisasjonen og sekvenssammenligningen av Mef2 -proteiner fra representative arter. Aminosyrenummereringen som vises er av den humane MEF2A -sekvensen, og prosent -sekvensidentitetene er alle i forhold til hMEF2A. De tre domenene, MADS (rød), MEF2 (grønn) og transaktiveringsdomener (TAD; cyan) er hver markert i en annen farge.

På området molekylær biologi , myocyte enhancer faktor-2 ( Mef2 ) proteiner er en familie av transkripsjonsfaktorer som gjennom kontroll av genekspresjon er viktige regulatorer av celledifferensiering og følgelig spiller en kritisk rolle i embryonal utvikling . Hos voksne organismer formidler Mef2 -proteiner stressresponsen i noen vev. Mef2-proteiner inneholder både MADS-box og Mef2 DNA-bindende domener .

Oppdagelse

Mef2 ble opprinnelig identifisert som en transkripsjonsfaktor kompleks gjennom promoteren analyse av muskelen kreatinkinase (MCK) gen for å identifisere nukleære faktorer som vekselvirker med MCK forsterkeren regionen under muskel differensiering. Tre humane mRNA -kodende sekvenser betegnet RSRF (relatert til serumresponsfaktor ) ble klonet og vist å dimerisere, binde en konsensus -sekvens som ligner den som er tilstede i MCK -forsterkerregionen og drive transkripsjon. RSRF ble deretter demonstrert for å kode for menneskelige gener som nå heter Mef2A, Mef2B og Mef2D.

Artfordeling

Mef2 -genet er mye uttrykt i alle grener av eukaryoter fra gjær til mennesker. Mens Drosophila har et enkelt Mef2 -gen, har virveldyr minst fire versjoner av Mef2 -genet (menneskelige versjoner er betegnet som MEF2A , MEF2B , MEF2C og MEF2D ), alle uttrykt i forskjellige, men overlappende mønstre under embryogenese gjennom voksen alder.

Sekvens og struktur

Alle pattedyr-Mef2-genene deler omtrent 50% total aminosyreidentitet og omtrent 95% likhet i de svært bevarte N-terminale MADS-boksene og Mef2-domenene, men deres sekvenser divergerer i deres C-terminale transaktiveringsdomene (se figuren til høyre ).

MADS-boksen fungerer som det minimale DNA-bindende domenet, men en tilstøtende 29-aminosyre forlengelse kalt Mef2-domenet er nødvendig for høy affinitet DNA-binding og dimerisering. Gjennom en interaksjon med MADS-boksen har Mef2-transkripsjonsfaktorer evnen til å homo- og heterodimerisere, og en klassisk kjernefysisk lokaliseringssekvens ( NLS ) i C-terminalen til Mef2A, -C og-D sikrer kjernefysisk lokalisering av proteinet . D-Mef2 og human MEF2B mangler dette bevarte NLS, men finnes fremdeles i kjernen.

Funksjon

Utvikling

I Drosophila regulerer Mef2 muskelutviklingen. Mammalian Mef2 kan samarbeide med bHLH- transkripsjonsfaktorer for å gjøre ikke-muskelceller i kultur til muskler. bHLH -faktorer kan aktivere Mef2c -uttrykk, som deretter virker for å opprettholde sitt eget uttrykk.

Tap av Mef2c i nevrale kamceller resulterer i kraniofaciale defekter i utviklingen av embryo og neonatal død forårsaket av blokkering av de øvre luftveiene. Mef2c oppregulerer ekspresjonen av homeodomain transkripsjonsfaktorer DLX5 og DLX6 , to transkripsjonsfaktorer som er nødvendige for kraniofacial utvikling.

Stressrespons

I voksen vev regulerer Mef2-proteiner stressresponsen under hjertehypertrofi og vevsmodellering i hjerte- og skjelettmuskulatur.

Sirkulasjonssystem

Mef2 er en kritisk regulator for hjerteutvikling og hjertegenuttrykk. Hos virveldyr er det fire gener i Mef2 -transkripsjonsfaktorfamilien: Mef2a, Mef2b, Mef2c og Mef2d. Hver uttrykkes på bestemte tidspunkter under utviklingen. Mef2c, det første genet som kommer til uttrykk i hjertet, er nødvendig for utviklingen av det fremre (sekundære) hjertefeltet (AHF), som bidrar til å danne komponenter i hjerteutløpet og det meste av høyre ventrikkel. I tillegg er Mef2 -gener indikert for å aktivere genuttrykk for å hjelpe til med å spire angiogenese, dannelse av nye blodkar fra eksisterende kar.

Knockout -studier

Hos mus har knockout -studier av Mef2c vist den avgjørende rollen det spiller for hjerteutvikling. Mus uten Mef2c dør under embryonale dagen 9.5–10 med store hjertefeil, inkludert feil sløyfe, abnormiteter i utstrømningskanalen og fullstendig mangel på høyre ventrikkel. Dette indikerer feil differensiering av det fremre hjertefeltet. Når Mef2c blir slått ut spesielt i AHF, dør musene ved fødselen med en rekke defekter i utstrømningskanalen og alvorlig cyanose. Dermed er Mef2 nødvendig for mange aspekter ved hjerteutvikling, spesielt ved å regulere det fremre hjertefeltet.

Tilleggsinformasjon

MEF2, Myocyte Enhancer Factor 2, er en transkripsjonsfaktor med fire spesifikke tall som MEF2A, B, C og D. Hvert MEF2 -gen er lokalisert på et spesifikt kromosom. MEF2 er kjent for å være involvert i utviklingen og looping av hjertet (Chen) MEF2 er nødvendig for myocyttdifferensiering og genaktivering (svart). Begge rollene bidrar til hjertestrukturen, og hvis det er en forstyrrelse med MEF2 i embryonal utvikling, kan det føre til to fenotypiske problemer (Karamboulas). Type I-fenotypen kan forårsake alvorlige misdannelser i hjertet, og type II-fenotypen har en tynnvegget myokard som kan forårsake hjerteinsuffisiens. Et annet problem som kan oppstå er fra knockout -genet MEF2C. MEF2C er kjent for å være direkte relatert til medfødt hjertesykdom når det er forbundet med Tdgf1 (teratokarsinomavledet vekstfaktor 1). Hvis MEF2C feil regulerer Tdgf1, oppstår utviklingsdefekter, spesielt innenfor hjertets embryonale utvikling. (Chen). Måten MEF2C interagerer med proteinet Tdgf1 er gjennom 〖Ca〗^(2+) signalveien, som er nødvendig for å regulere forskjellige mekanismer. MicroRNAs, ikke-små kodende RNA, spiller også en spesifikk rolle i reguleringen av MEF2C. Uttrykket for medfødt hjertesykdom er oppregulert på grunn av nedregulering av microRNA miR-29C (Chen). Noen andre kjente sykdommer knyttet til MEF2 -familien er leverfibrose, kreft og nevrodegenerative sykdommer (Chen).

Referanser

Black, Brian L. og Richard M. Cripps. "Myocyte Enhancer Factor 2 Transkripsjonsfaktorer i hjerteutvikling og sykdom." Hjerteutvikling og regenerering, 2010, s. 673–699., Doi: 10.1016/b978-0-12-381332-9.00030-x.

Chen, Xiao, et al. "MEF2 -signalering og menneskelige sykdommer." Oncotarget, vol. 8, nei. 67, 2017, s. 112152–112165., Doi: 10.18632/oncotarget.22899.

Karamboulas, C., et al. "Avbrudd i MEF2 -aktivitet i kardiomyoblaster hemmer kardiomyogenese." Journal of Cell Science, vol. 120, nei. 1, 2006, s. 4315–4318., Doi: 10.1242/jcs.03369.

Eksterne linker