Nøytral mutasjon - Neutral mutation
Nøytrale mutasjoner er endringer i DNA -sekvensen som verken er gunstig eller skadelig for organismens evne til å overleve og reprodusere. I populasjonsgenetikk , mutasjoner som naturlig seleksjon ikke påvirker spredningen av mutasjonen i en art kalles nøytrale mutasjoner. Nøytrale mutasjoner som er arvelige og ikke er knyttet til noen gener under seleksjon, vil enten gå tapt eller erstatte alle andre alleler av genet. Dette tapet eller fiksering av genet fortsetter basert på tilfeldig prøvetaking kjent som genetisk drift . En nøytral mutasjon som er i ulikhet i forbindelse med andre alleler som er under seleksjon, kan gå over til tap eller fiksering via genetisk haiketur og/eller bakgrunnsvalg .
Selv om mange mutasjoner i et genom kan redusere organismens evne til å overleve og reprodusere, også kjent som kondisjon , blir disse mutasjonene valgt mot og ikke videreført til fremtidige generasjoner. De mest observerte mutasjonene som kan påvises som variasjon i den genetiske sammensetningen av organismer og populasjoner ser ut til å ikke ha noen synlig effekt på individers egnethet og er derfor nøytrale. Identifiseringen og studiet av nøytrale mutasjoner har ført til utviklingen av den nøytrale teorien om molekylær evolusjon . Den nøytrale teorien om molekylær evolusjon er en viktig og ofte kontroversiell teori som foreslår at mest molekylær variasjon innenfor og blant artene i hovedsak er nøytral og ikke blir påvirket av seleksjon. Nøytrale mutasjoner er også grunnlaget for bruk av molekylære klokker for å identifisere slike evolusjonære hendelser som spesiering og adaptive eller evolusjonære strålinger .
Historie
Charles Darwin kommenterte ideen om nøytral mutasjon i arbeidet sitt, og antok at mutasjoner som ikke gir en fordel eller ulempe kan svinge eller bli fikset bortsett fra naturlig utvalg . "Varianter verken nyttige eller skadelige ville ikke bli påvirket av naturlig utvalg, og ville bli etterlatt enten et svingende element, som vi kanskje ser hos visse polymorfe arter, eller til slutt ville bli fikset på grunn av organismens natur og naturen til naturen forhold. " Mens Darwin er mye kreditert for å ha introdusert ideen om naturlig seleksjon som var i fokus for studiene, så han også muligheten for endringer som ikke gavnet eller skadet en organisme.
Darwins syn på forandring som hovedsakelig ble drevet av egenskaper som gir fordel, ble allment akseptert fram til 1960 -tallet. Mens han undersøkte mutasjoner som produserer nukleotidsubstitusjoner i 1968, fant Motoo Kimura at substitusjonshastigheten var så høy at hvis hver mutasjon forbedret kondisjonen, ville gapet mellom den mest passende og typiske genotypen være usannsynlig stort. Imidlertid forklarte Kimura denne raske mutasjonshastigheten ved å antyde at flertallet av mutasjonene var nøytrale, dvs. hadde liten eller ingen effekt på organismens egnethet. Kimura utviklet matematiske modeller for oppførselen til nøytrale mutasjoner utsatt for tilfeldig genetisk drift i biologiske populasjoner. Denne teorien har blitt kjent som den nøytrale teorien om molekylær evolusjon.
Siden teknologi har muliggjort bedre analyse av genomiske data, har forskning fortsatt på dette området. Selv om naturlig utvalg kan oppmuntre tilpasning til et miljø i endring, kan nøytral mutasjon presse divergens av arter på grunn av nesten tilfeldig genetisk drift.
Påvirkning på evolusjonsteorien
Nøytral mutasjon har blitt en del av den nøytrale teorien om molekylær evolusjon, foreslått på 1960 -tallet. Denne teorien antyder at nøytrale mutasjoner er ansvarlige for en stor del av DNA -sekvensendringene i en art. For eksempel kan storfe og humant insulin, mens de varierer i aminosyresekvensen, fortsatt utføre den samme funksjonen. Aminosyresubstitusjonene mellom artene ble derfor sett på å være nøytrale eller ikke påvirke proteinets funksjon. Nøytral mutasjon og den nøytrale teorien om molekylær evolusjon er ikke atskilt fra naturlig utvalg, men bidrar til Darwins originale tanker. Mutasjoner kan gi en fordel, skape en ulempe eller utgjøre en målbar forskjell for en organismes overlevelse.
En rekke observasjoner assosiert med nøytral mutasjon ble spådd i nøytral teori, inkludert: aminosyrer med lignende biokjemiske egenskaper bør erstattes oftere enn biokjemisk forskjellige aminosyrer; synonyme basesubstitusjoner bør observeres oftere enn ikke -synonyme substitusjoner; introner bør utvikle seg i samme takt som synonyme mutasjoner i kodende eksoner ; og pseudogener bør også utvikle seg i en lignende hastighet. Disse spådommene har blitt bekreftet med introduksjonen av ytterligere genetiske data siden teoriens introduksjon.
Typer
Synonym mutasjon av baser
Når et feil nukleotid settes inn under replikasjon eller transkripsjon av et kodende område, kan det påvirke den endelige translasjonen av sekvensen til aminosyrer. Siden flere kodoner brukes for de samme aminosyrene, kan en endring i en enkelt base fortsatt føre til translasjon av den samme aminosyren. Dette fenomenet kalles degenerasjon og gir mulighet for en rekke kodonkombinasjoner som fører til at den samme aminosyren blir produsert. For eksempel koder kodene TCT, TCC, TCA, TCG, AGT og AGC alle for aminosyren serin . Dette kan forklares med wobble -konseptet. Francis Crick foreslo denne teorien for å forklare hvorfor spesifikke tRNA -molekyler kunne gjenkjenne flere kodoner. Området av tRNA som gjenkjenner kodonet som kalles anticodon, er i stand til å binde flere utskiftbare baser ved 5' -enden på grunn av dets romlige frihet. En femte base kalt inosin kan også være substituert på et tRNA og er i stand til å binde seg til A, U eller C. Denne fleksibiliteten tillater endringer i baser i kodoner som fører til translasjon av den samme aminosyren. Endring av en base i et kodon uten endring av den oversatte aminosyren kalles en synonym mutasjon. Siden den oversatte aminosyren forblir den samme, har en synonym mutasjon tradisjonelt blitt ansett som en nøytral mutasjon. Noen undersøkelser har antydet at det er skjevhet i valg av basesubstitusjon i synonym mutasjon. Dette kan skyldes selektivt press for å forbedre oversettelseseffektiviteten knyttet til de mest tilgjengelige tRNA -ene eller ganske enkelt mutasjonsskjevhet. Hvis disse mutasjonene påvirker oversettelseshastigheten eller organismens evne til å produsere protein, kan de faktisk påvirke egnetheten til den berørte organismen.
| Aminosyre biokjemiske egenskaper | Nonpolar | Polar | Grunnleggende | Sur | Oppsigelse: stoppkodon |
| 1. base |
2. base | 3. base |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| T | C | EN | G | ||||||
| T | TTT | (Phe/F) Fenylalanin | TCT | (Ser/S) Serine | KRIMSKRAMS | (Tyr/Y) Tyrosine | TGT | (Cys/C) Cystein | T |
| TTC | TCC | TAC | TGC | C | |||||
| TTA | (Leu/L) Leucine | TCA | TAA | Stopp ( Oker ) | TGA | Stopp ( Opal ) | EN | ||
| TTG | TCG | STIKKORD | Stopp ( gult ) | TGG | (Trp/W) Tryptofan | G | |||
| C | CTT | CCT | (Pro/P) Proline | KATT | (His/H) Histidine | CGT | (Arg/R) Arginin | T | |
| CTC | CCC | CAC | CGC | C | |||||
| CTA | CCA | CAA | (Gln/Q) Glutamin | CGA | EN | ||||
| CTG | CCG | CAG | CGG | G | |||||
| EN | ATT | (Ile/I) Isoleucin | HANDLING | (Thr/T) Threonine | AAT | (Asn/N) Asparagin | AGT | (Ser/S) Serine | T |
| ATC | ACC | AAC | AGC | C | |||||
| ATA | ACA | AAA | (Lys/K) Lysin | AGA | (Arg/R) Arginin | EN | |||
| ATG | (Met/M) Metionin | ACG | AAG | AGG | G | ||||
| G | GTT | (Val/V) Valine | GCT | (Ala/A) Alanine | GAT | (Asp/D) Aspartinsyre | GGT | (Gly/G) Glycin | T |
| GTC | GCC | GAC | GGC | C | |||||
| GTA | GCA | GAA | (Glu/E) Glutaminsyre | GGA | EN | ||||
| GTG | GCG | GAG | GGG | G | |||||
- A Kodonet ATG både koder for metionin og fungerer som et initieringssted: det første ATG i etmRNAskodende område er hvor translasjon til protein begynner. De andre startkodonene som er oppført av GenBank er sjeldne i eukaryoter og generelt koder for Met/fMet.
- B ^ ^ ^ Det historiske grunnlaget for å betegne stoppkodonene som rav, oker og opal er beskrevet i en selvbiografi av Sydney Brenner og i en historisk artikkel av Bob Edgar.
Nøytral aminosyresubstitusjon
Selv om substitusjon av en base i et ikke -kodende område av et genom kan gjøre liten forskjell og betraktes som nøytral, kan basesubstitusjoner i eller rundt gener påvirke organismen. Noen basesubstitusjoner fører til synonym mutasjon og ingen forskjell i aminosyren oversatt som nevnt ovenfor. Imidlertid kan en basesubstitusjon også endre den genetiske koden slik at en annen aminosyre blir oversatt. Denne typen substitusjon har vanligvis en negativ effekt på proteinet som dannes og vil bli eliminert fra populasjonen gjennom rensende utvalg . Imidlertid, hvis endringen har en positiv innflytelse, kan mutasjonen bli mer og mer vanlig i en populasjon til den blir en fast genetisk del av den populasjonen. Organismer som endres via disse to alternativene, omfatter det klassiske synet på naturlig utvalg. En tredje mulighet er at aminosyresubstitusjonen utgjør liten eller ingen positiv eller negativ forskjell for det berørte proteinet. Proteiner viser en viss toleranse for endringer i aminosyrestrukturen. Dette er noe avhengig av hvor i proteinet substitusjonen finner sted. Hvis det skjer i et viktig strukturområde eller på det aktive stedet , kan en aminosyresubstitusjon inaktivere eller vesentlig endre funksjonaliteten til proteinet. Substitusjoner i andre områder kan være nesten nøytrale og drive tilfeldig over tid.
Identifisering og måling av nøytralitet
Nøytrale mutasjoner måles i populasjons- og evolusjonær genetikk ofte ved å se på variasjon i populasjoner. Disse er historisk målt ved gelelektroforese for å bestemme allozymfrekvenser . Statistiske analyser av disse dataene brukes til å sammenligne variasjon med forutsagte verdier basert på populasjonsstørrelse, mutasjonsrate og effektiv populasjonsstørrelse. Tidlige observasjoner som indikerte høyere enn forventet heterozygositet og generell variasjon i proteinisoformene som ble undersøkt, drev argumenter om hvilken rolle seleksjonen spiller for å opprettholde denne variasjonen kontra eksistensen av variasjon gjennom virkningene av nøytrale mutasjoner som oppstår og deres tilfeldige fordeling på grunn av genetisk drift. Akkumulering av data basert på observert polymorfisme førte til dannelsen av den nøytrale evolusjonsteorien. I følge den nøytrale evolusjonsteorien vil fikseringshastigheten i en populasjon av en nøytral mutasjon være direkte relatert til dannelsen av den nøytrale allelen.
I Kimuras originale beregninger, mutasjoner med | 2 N s | <1 eller | s | ≤1/(2N) er definert som nøytrale. I denne ligningen er N den effektive populasjonsstørrelsen og er en kvantitativ måling av den ideelle befolkningsstørrelsen som antar slike konstanter som like kjønnsforhold og ingen emigrasjon, migrasjon, mutasjon eller seleksjon. Konservativt antas det ofte at effektiv befolkningsstørrelse er omtrent en femtedel av den totale befolkningsstørrelsen. s er seleksjonskoeffisienten og er en verdi mellom 0 og 1. Det er en måling av bidraget til en genotype til neste generasjon hvor verdien 1 ville være fullstendig valgt mot og ikke har noe bidrag og 0 ikke er valgt mot i det hele tatt . Denne definisjonen av nøytral mutasjon har blitt kritisert på grunn av det faktum at svært store effektive populasjonsstørrelser kan få mutasjoner med små utvalgskoeffisienter til å virke ikke -nøytrale. I tillegg kan mutasjoner med høye seleksjonskoeffisienter virke nøytrale i svært små populasjoner. Den testbare hypotesen til Kimura og andre viste at polymorfisme i arter er omtrent det som kan forventes i en nøytral evolusjonær modell.
For mange molekylærbiologiske tilnærminger, i motsetning til matematisk genetikk, antas nøytrale mutasjoner generelt å være de mutasjonene som ikke forårsaker nevneverdig effekt på genfunksjonen. Denne forenklingen eliminerer effekten av mindre allelle forskjeller i kondisjon og unngår problemer når et utvalg bare har en liten effekt.
Tidlige overbevisende bevis på denne definisjonen av nøytral mutasjon ble vist gjennom de lavere mutasjonsrater i funksjonelt viktige deler av gener som cytokrom c versus mindre viktige deler og den funksjonelt utskiftbare naturen til pattedyrs cytokrom c i in vitro -studier. Ikke -funksjonelle pseudogener gir mer bevis for rollen som nøytrale mutasjoner i evolusjonen. Mutasjonshastigheten hos pattedyrglobinpseudogener har vist seg å være mye høyere enn frekvensen i funksjonelle gener. I følge neo-darwinistisk evolusjon bør slike mutasjoner sjelden eksistere da disse sekvensene er funksjonsløse og positivt utvalg ikke ville være i stand til å operere.
Den McDonald-Kreitman test har blitt brukt til å studere utvalget over lang evolusjonær tid. Dette er en statistisk test som sammenligner polymorfisme på nøytrale og funksjonelle steder og anslår hvilken brøkdel av substitusjoner som har blitt påvirket av positiv seleksjon. Testen bruker ofte synonyme substitusjoner i proteinkodende gener som den nøytrale komponenten; Imidlertid har synonyme mutasjoner vist seg å være under rensende utvalg i mange tilfeller.
Molekylære klokker
Molekylære klokker kan brukes til å estimere tiden siden divergens mellom to arter og for å plassere evolusjonære hendelser i tid. Pauling og Zuckerkandl , foreslo ideen om molekylærklokken i 1962 basert på observasjonen at den tilfeldige mutasjonsprosessen skjer med en omtrentlig konstant hastighet. Individuelle proteiner ble vist å ha lineære endringer i aminosyreendringer over evolusjonær tid. Til tross for kontroverser fra noen biologer som argumenterte for at morfologisk utvikling ikke ville fortsette med en konstant hastighet, ble det vist at mange aminosyreendringer akkumuleres på en konstant måte. Kimura og Ohta forklarte disse hastighetene som en del av rammen for den nøytrale teorien. Disse mutasjonene ble antatt å være nøytrale ettersom positivt utvalg skulle være sjeldent, og skadelige mutasjoner bør elimineres raskt fra en populasjon. Av denne begrunnelsen bør akkumuleringen av disse nøytrale mutasjonene bare påvirkes av mutasjonshastigheten. Derfor bør den nøytrale mutasjonshastigheten i individuelle organismer matche molekylær evolusjonshastighet hos arter over evolusjonær tid. Den nøytrale mutasjonshastigheten påvirkes av mengden nøytrale steder i et protein eller en DNA -sekvens kontra mengden mutasjon på steder som er funksjonelt begrenset. Ved å kvantifisere disse nøytrale mutasjonene i protein og/eller DNA og sammenligne dem mellom arter eller andre grupper av interesse, kan avvikshastigheten bestemmes.
Molekylære klokker har forårsaket kontrovers på grunn av datoene de stammer fra hendelser som eksplosive strålinger sett etter utryddelseshendelser som den kambriumske eksplosjonen og stråling fra pattedyr og fugler. Det er tofulle forskjeller i datoer som stammer fra molekylære klokker og fossilrekorden. Mens noen paleontologer hevder at molekylære klokker er systematisk unøyaktige, tilskriver andre avvikene mangel på robuste fossile data og skjevhet i prøvetaking. Selv om det ikke er ubestandig og uoverensstemmende med fossilopptegnelsen, har dataene fra molekylære klokker vist hvordan evolusjonen domineres av mekanismene til en nøytral modell og er mindre påvirket av virkningen av naturlig seleksjon.