Revers -transkriptasehemmer - Reverse-transcriptase inhibitor

Revers-transkriptase inhibitorer ( RTI ) er en klasse av antiretrovirale medikamenter anvendt for å behandle HIV- infeksjon eller AIDS , og i noen tilfeller hepatitt B . RTI hemmer aktiviteten til revers transkriptase , en viral DNA -polymerase som er nødvendig for replikasjon av HIV og andre retrovirus .

Virkningsmekanismen

Når HIV infiserer en celle, kopierer revers transkriptase det virale enkeltstrengede RNA- genomet til et dobbeltstrenget viralt DNA . Det virale DNA blir deretter integrert i vertens kromosomale DNA, som deretter lar vertscellulære prosesser, for eksempel transkripsjon og translasjon, reprodusere viruset. RTI blokkerer revers transkriptases enzymatiske funksjon og forhindrer fullføring av syntese av det dobbeltstrengede virale DNA, og forhindrer dermed HIV fra å multiplisere.

En lignende prosess skjer med andre typer virus. Hepatitt B-viruset bærer for eksempel sitt genetiske materiale i form av DNA, og bruker et RNA-avhengig DNA-polymerase for å replikere. Noen av de samme forbindelsene som brukes som RTI kan også blokkere HBV -replikasjon; når de brukes på denne måten blir de referert til som polymerasehemmere.

Typer

RTI kommer i tre former:

  • Nukleosid- analoge revers-transkriptasehemmere (NARTI eller NRTI)
  • Nukleotid- analoge revers-transkriptasehemmere (NtARTI eller NtRTI)
  • Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs)
  • Nukleosid revers transkriptase translokasjonshemmer (NRTTI).

Den antivirale effekten av NRTI og NtRTI er i hovedsak den samme; de er analoger av de naturlig forekommende deoksynukleotidene som trengs for å syntetisere det virale DNAet, og de konkurrerer med de naturlige deoksynukleotidene om innlemmelse i den voksende virale DNA -kjeden. I motsetning til de naturlige deoksynukleotid-substratene mangler NRTI og NtRTI imidlertid en 3'-hydroksylgruppe på deoksyribosegruppen. Som et resultat, etter inkorporering av et NRTI eller et NtRTI, kan det neste innkommende deoksynukleotidet ikke danne den neste 5′ – 3 ′ fosfodiesterbindingen som trengs for å forlenge DNA -kjeden. Når en NRTI eller NtRTI blir inkorporert, stoppes således viral DNA -syntese, en prosess kjent som kjedeavslutning . Alle NRTI og NtRTI er klassifisert som konkurrerende substrathemmere . Dessverre konkurrerer NRTI/NtRTI som substrater for ikke bare viral, men også vert -DNA -syntese , og fungerer som kjedeterminatorer for begge. Førstnevnte forklarer NRTIs/NtRTIs antivirale effekt , mens sistnevnte forklarer legemiddeltoksisitet/bivirkninger .

I kontrast har NNRTI en helt annen virkemåte. NNRTI blokkerer revers transkriptase ved å binde direkte til enzymet. NNRTI er ikke inkorporert i det virale DNA som NRTI, men hemmer i stedet bevegelsen av proteindomene til revers transkriptase som er nødvendig for å utføre prosessen med DNA -syntese. NNRTI klassifiseres derfor som ikke-konkurrerende hemmere av revers transkriptase.

Nukleosid-analoge revers-transkriptasehemmere (NARTI eller NRTI)

Nukleosid-analoge revers-transkriptasehemmere (NARTI eller NRTI) utgjør den første klassen av antiretrovirale medisiner som er utviklet. For å bli inkorporert i det virale DNA, må NRTI aktiveres i cellen ved tilsetning av tre fosfatgrupper til deres deoksyribosedel for å danne NRTI -trifosfater. Dette fosforyleringstrinnet utføres av cellulære kinaseenzymer . NRTI kan forårsake mitokondriell svekkelse som fører til en rekke bivirkninger, inkludert symptomatisk melkesyreacidose.

  • Zidovudine , også kalt AZT, ZDV og azidothymidine, har handelsnavnet Retrovir. Zidovudine var det første antiretrovirale stoffet godkjent av FDA for behandling av HIV.
  • Didanosine , også kalt ddI, med handelsnavnene Videx og Videx EC, var det andre FDA-godkjente antiretrovirale legemidlet. Det er en analog av adenosin.
  • Zalcitabin , også kalt ddC og dideoxycytidine, har handelsnavnet Hivid. Dette stoffet er avbrutt av produsenten.
  • Stavudine , også kalt d4T, har handelsnavn Zerit og Zerit XR.
  • Lamivudine , også kalt 3TC, har handelsnavnet Zeffix og Epivir. Det er godkjent for behandling av både HIV og hepatitt B.
  • Abacavir , også kalt ABC, har handelsnavnet Ziagen, er en analog av guanosin.
  • Emtricitabine , også kalt FTC, har handelsnavnet Emtriva (tidligere Coviracil). Strukturelt lik lamivudin, er det godkjent for behandling av HIV og gjennomgår kliniske studier for hepatitt B.
  • Entecavir , også kalt ETV, er en guanosinanalog som brukes mot hepatitt B under handelsnavnet Baraclude. Det er ikke godkjent for HIV -behandling.
  • Truvada , laget av emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat, brukes til å behandle og forhindre HIV. Den er godkjent for HIV -forebygging i USA og produsert av Gilead.

Nukleotid-analoge revers-transkriptasehemmere (NtARTI eller NtRTI)

Som beskrevet ovenfor fosforylerer vertsceller nukleosidanaloger til nukleotidanaloger . Sistnevnte fungerer som giftbyggesteiner ( kjedeterminatorer ) for både viralt og verts -DNA, og forårsaker henholdsvis ønsket antiviral effekt og legemiddeltoksisitet/bivirkninger . Tar fosfonat- nukleotid- analog revers-transkriptase-inhibitorer (NtARTIs eller NtRTIs) unngår direkte den første fosforyleringen trinnet, men vertsenzymer må likevel fosforylere fosfonatet nukleotidanalog til fosfonat-difosfat tilstand for anti-viral aktivitet. Disse molekylene ble først syntetisert av Antonin Holy ved det tsjekkiske vitenskapsakademiet , og kommersialisert av Gilead .

  • Tenofovir , også kjent som TDF, er et såkalt 'prodrug' med den aktive forbindelsen deaktivert av en molekylær sidekjede som oppløses i menneskekroppen, slik at en lav dose tenofovir kan nå stedet for ønsket aktivitet. Et eksempel på prodrug -formen er tenofovirdisoproksilfumarat med handelsnavnet Viread (Gilead Sciences Inc USA). Det er godkjent i USA for behandling av både HIV og hepatitt B.
  • Adefovir , også kjent som ADV eller bis-POM PMPA, har handelsnavn Preveon og Hepsera . Det er ikke godkjent av FDA for behandling av HIV på grunn av toksisitetsproblemer, men en lavere dose er godkjent for behandling av hepatitt B.

Selv om de ofte er oppført i kronologisk rekkefølge, er NRTIs/NtRTIs nukleosid/nukleotidanaloger av cytidin, guanosin, tymidin og adenosin:

Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs)

Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs) er den tredje klassen av antiretrovirale legemidler som ble utviklet. I alle tilfeller forblir patenter i kraft til utover 2007. Denne klassen av legemidler ble først beskrevet ved Rega Institute for Medical Research ( Belgia ).

Nukleosid revers transkriptase translokasjonshemmer (NRTTI)

Dette er en ny klasse antivirale midler , MK-8591 eller Islatravir er den første agenten i denne gruppen. Islatravir ble utviklet av Merck & Co .. Det er oralt tilgjengelig, langtidsvirkende antiviralt, som testes som ART mot HIV-1.

Portmanteau -hemmere

Forskere har designet molekyler som toalt hemmer både revers transkriptase (RT) og integrase (IN). Disse stoffene er en type " portmanteau -hemmere ".

Resistensmekanismer mot revers transkriptasehemmere

Mens NRTIs og NNRTIs er effektive for å avslutte DNA -syntese og HIV -replikasjon, kan HIV og til slutt utvikle mekanismer som gir virusresistens mot legemidlene. HIV-1 RT har ikke korrekturlesende aktivitet. Dette, kombinert med selektivt trykk fra stoffet, fører til mutasjoner i revers transkriptase som gjør viruset mindre utsatt for NRTI og NNRTI. Aspartatrester 110, 185 og 186 i revers transkriptasepolymerasedomenet er viktige ved binding og inkorporering av nukleotider. Sidekjedene til restene K65, R72 og Q151 samhandler med det neste innkommende nukleotidet. Også viktig er L74, som samhandler med malstrengen for å plassere den for baseparring med nukleotidet. Mutasjon av disse viktige aminosyrene resulterer i redusert inkorporering av analogene.

NRTI -motstand

Det er to hovedmekanismer for NRTI -resistens. Den første er redusert innlemmelse av nukleotidanalogen i DNA over det normale nukleotidet. Dette skyldes mutasjoner i det N-terminale polymerasedomenet til revers transkriptase som reduserer enzymets affinitet eller evne til å binde seg til stoffet. Et godt eksempel på denne mekanismen er M184V -mutasjonen som gir resistens mot lamivudin (3TC) og emtricitabin (FTC). Et annet godt karakterisert sett med mutasjoner er Q151M-komplekset som finnes i multimedisinresistent HIV som reduserer revers transkriptases effektivitet ved å inkorporere NRTI, men påvirker ikke naturlig nukleotidinnarbeidelse. Komplekset inkluderer Q151M -mutasjon sammen med A62V, V75I, F77L og F116Y. Et virus med Q151M alene er middels resistent mot zidovudin (AZT), didanosin (ddI), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T) og lett resistent mot abacavir (ABC). Et virus med Q151M sammensatt med de fire andre mutasjonene blir svært resistent mot legemidlene ovenfor, og er i tillegg resistent mot lamivudin (3TC) og emtricitabin (FTC).

Den andre mekanismen er eksisjon eller hydrolytisk fjerning av det inkorporerte stoffet eller pyrofosforolyse . Dette er en omvendt av polymerasereaksjonen der pyrofosfatet/PPI som frigjøres under nukleotidinkorporering reagerer med det inkorporerte stoffet (monofosfat), noe som resulterer i frigjøring av trifosfatmedisinet. Dette 'blokkerer' DNA -kjeden, slik at den kan utvides, og replikasjonen kan fortsette. Eksisjonsforbedringsmutasjoner, typisk M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F og K219E/Q, velges av tymidinanaloger AZT og D4T; og kalles derfor tymidin analoge mutasjoner (TAM). Andre mutasjoner, inkludert innsetting og sletting i bakgrunnen av mutasjonene ovenfor, gir også motstand via forbedret eksisjon.

NNRTI -motstand

NNRTI bindes ikke til det aktive stedet i polymerasen, men i en mindre konservert lomme nær det aktive stedet i p66 -underdomenet. Bindingen deres resulterer i en konformasjonsendring i revers transkriptase som forvrenger posisjoneringen av restene som binder DNA, og hemmer polymerisering. Mutasjoner som respons på NNRTI reduserer bindingen av stoffet til denne lommen. Behandling med et regime inkludert efavirenz (EFV) og nevirapin (NVP) resulterer vanligvis i mutasjoner L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L og G190A/S. Det er tre hovedmekanismer for NNRTI -motstand. I de første NRTI -mutasjonene forstyrrer spesifikke kontakter mellom hemmeren og NNRTI -bindingslommen. Et eksempel på dette er K103N og K101E som sitter ved inngangen til lommen og blokkerer inngangen/bindingen av stoffet. En annen mekanisme er forstyrrelse av viktige interaksjoner på innsiden av lommen. For eksempel resulterer Y181C og Y188L i tap av viktige aromatiske ringer involvert i NNRTI -binding. Den tredje typen mutasjoner resulterer i endringer i den totale konformasjonen eller størrelsen på NNRTI -bindingslommen. Et eksempel er G190E, som skaper en sterisk bulk i lommen, og gir lite eller ingen plass for en NNRTI å binde seg tett.

Se også

Referanser

Eksterne linker