Clopidogrel - Clopidogrel

Clopidogrel

Kliniske data
Uttale	/ K l ə p ɪ d ə ɡ r ɛ l , k l oʊ - /
Handelsnavn	Plavix, Iscover, andre
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a601040
Lisensdata
graviditet kategori
Veier administrasjon	Etter munnen
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	> 50%
Proteinbinding	94–98%
Metabolisme	Lever
Handlingens begynnelse	2 timer
Eliminering halveringstid	7–8 timer (inaktiv metabolitt)
Handlingens varighet	5 dager
Utskillelse	50% Nyre 46% gallegang
Identifikatorer
IUPAC navn (+)-( S ) -metyl 2- (2-klorfenyl) -2- (6,7-dihydrothieno [3,2- c ] pyridin-5 (4 H ) -yl) acetat
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
PDB -ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.127.841
Kjemiske og fysiske data
Formel	C 16 H 16 Cl N O 2 S
Molar masse	321,82  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
SMIL COC (= O) [C@H] (c1ccccc1Cl) N2CCc3c (ccs3) C2
InChI InChI = 1S/C16H16ClNO2S/c1-20-16 (19) 15 (12-4-2-3-5-13 (12) 17) 18-8-6-14-11 (10-18) 7-9- 21-14/h2-5,7,9,15H, 6,8,10H2,1H3/t15-/m0/s1 Y Nøkkel: GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Y
(bekrefte)

Clopidogrel , som blant annet selges under merkenavnet Plavix , er en blodplatehemmende medisin som brukes for å redusere risikoen for hjertesykdom og hjerneslag hos personer med høy risiko. Det brukes også sammen med aspirin ved hjerteinfarkt og etter plassering av en kranspulsstent ( dobbel trombocytbehandling ). Det tas av munnen . Effekten starter cirka to timer og varer i fem dager.

Vanlige bivirkninger inkluderer hodepine, kvalme, lett blåmerker, kløe og halsbrann. Mer alvorlige bivirkninger inkluderer blødning og trombotisk trombocytopenisk purpura . Selv om det ikke er tegn på skade under bruk under graviditet , har slik bruk ikke blitt godt undersøkt. Clopidogrel er i thienopyridine -klassen av antiplatelets. Det virker ved å irreversibelt hemme en reseptor kalt P2Y ₁₂ på blodplater .

Clopidogrel ble patentert i 1982, og godkjent for medisinsk bruk i 1997. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . I 2019 var det den 36. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 19  millioner resepter.

Medisinsk bruk

Clopidogrel brukes til å forhindre hjerteinfarkt og hjerneslag hos personer som har høy risiko for disse hendelsene, inkludert de som tidligere har hatt hjerteinfarkt og andre former for akutt koronarsyndrom , hjerneslag og personer med perifer arteriesykdom .

Behandling med klopidogrel eller et beslektet legemiddel anbefales av American Heart Association og American College of Cardiology for personer som:

• Tilstede for behandling med hjerteinfarkt med ST-høyde inkludert

• En ladningsdose gitt i forkant av perkutan koronar intervensjon (PCI), etterfulgt av et helt års behandling for de som får vaskulær stent
• En ladningsdose gitt før fibrinolytisk behandling, fortsatte i minst 14 dager

• Tilstede for behandling av et ikke-ST-forhøyet hjerteinfarkt eller ustabil angina

• Inkludert en ladningsdose og vedlikeholdsterapi hos de som får PCI og ikke tåler aspirinbehandling
• Vedlikeholdsterapi i opptil 12 måneder hos personer med middels til høy risiko som en ikke -invasiv behandlingsstrategi er valgt for

• Hos de med stabil iskemisk hjertesykdom beskrives behandling med klopidogrel som et "rimelig" alternativ for monoterapi hos de som ikke tåler aspirin, som behandling med klopidogrel i kombinasjon med aspirin hos visse høyrisikopasienter.

Det brukes også, sammen med acetylsalisylsyre (ASA, aspirin), til forebygging av trombose etter plassering av en koronar stent eller som et alternativt blodplate -legemiddel for personer som ikke tåler aspirin. Den er tilgjengelig som en kombinasjon med fast dose.

Clopidogrels fordel er først og fremst hos de som røyker sigaretter (25% fordeler), med bare en liten (8%) fordel hos de som ikke røyker sigaretter.

Konsensusbaserte terapeutiske retningslinjer anbefaler også bruk av klopidogrel i stedet for aspirin (ASA) for trombocyttplateterapi hos personer med en historie med magesår, ettersom inhibering av syntesen av prostaglandiner ved ASA kan forverre denne tilstanden. Hos personer med helbredede ASA-induserte sår hadde imidlertid de som fikk ASA pluss protonpumpehemmer (PPI) esomeprazol en lavere forekomst av tilbakevendende sårblødning enn de som fikk klopidogrel. Imidlertid kan profylakse med protonpumpehemmere sammen med klopidogrel etter akutt koronarsyndrom øke ugunstige hjerteutfall, muligens på grunn av inhibering av CYP2C19 , som er nødvendig for omdannelse av klopidogrel til dets aktive form. Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har offentliggjort en offentlig uttalelse om en mulig interaksjon mellom klopidogrel og protonpumpehemmere. Imidlertid har flere kardiologer uttrykt bekymring for at studiene som disse advarslene er basert på har mange begrensninger, og at det ikke er sikkert om en interaksjon mellom klopidogrel og protonpumpehemmere er reell.

Bivirkninger

Alvorlige bivirkninger forbundet med klopidogrelbehandling inkluderer:

• Trombotisk trombocytopenisk purpura (forekomst: fire per million behandlede pasienter)
• Blødning - den årlige forekomsten av blødning kan økes ved samtidig administrering av aspirin .

I CURE -studien ble personer med akutt koronarsyndrom uten ST -forhøyelse behandlet med aspirin pluss klopidogrel eller placebo og fulgt i opptil ett år. Følgende blødningsfrekvenser ble sett:

• Alle større blødninger: klopidogrel 3,7%, placebo 2,7%
• Livstruende blødning: klopidogrel 2,2%, placebo 1,8%
• Hemoragisk slag: klopidogrel 0,1%, placebo 0,1%

CAPRIE -studien sammenlignet klopidogrel monoterapi med aspirin monoterapi i 1,6 år hos personer som nylig hadde opplevd slag eller hjerteinfarkt. I denne studien ble følgende blødningshastigheter observert.

• Gastrointestinal blødning: klopidogrel 2,0%, aspirin 2,7%
• Intrakranial blødning: klopidogrel 0,4%, aspirin 0,5%

I CAPRIE var kløe den eneste bivirkningen som ble sett hyppigere med klopidogrel enn aspirin. I CURE var det ingen forskjell i frekvensen av ikke-blødende bivirkninger.

Utslett og kløe var uvanlig i studier (mellom 0,1 og 1% av mennesker); alvorlige overfølsomhetsreaksjoner er sjeldne.

Interaksjoner

Klopidogrel har generelt et lavt potensial for interaksjon med andre farmasøytiske legemidler. Kombinasjon med andre legemidler som påvirker blodpropp, som aspirin , hepariner og trombolytika , viste ingen relevante interaksjoner. Naproxen økte sannsynligheten for okkult gastrointestinal blødning , som det kan være tilfelle med andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler . Ettersom klopidogrel hemmer leverenzymet CYP2C19 i cellemodeller, har det blitt teoretisert at det kan øke blodplasmanivået av legemidler som metaboliseres av dette enzymet, for eksempel fenytoin og tolbutamid . Kliniske studier viste at denne mekanismen er irrelevant for praktiske formål.

I november 2009 kunngjorde US Food and Drug Administration (FDA) at klopidogrel bør brukes med forsiktighet hos personer som bruker protonpumpehemmerne omeprazol eller esomeprazol , men pantoprazol ser ut til å være trygg. Det nyere blodplater-middelet prasugrel har minimal interaksjon med (e) omeprazol, og kan derfor være et bedre blodplate-middel (hvis ingen andre kontraindikasjoner er tilstede) hos personer som bruker disse protonpumpehemmerne.

Farmakologi

Virkningsmekanismen

Clopidogrel er et prodrug , som aktiveres i to trinn, først av enzymene CYP2C19 , CYP1A2 og CYP2B6 , deretter av CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 og CYP3A . Den aktive metabolitten deretter spesifikt og irreversibelt hemmer P2Y ₁₂ -subtypen av ADP-reseptor , noe som er viktig i aktiveringen av blodplater og eventuelt tverrbinding av proteinet fibrin . Trombocytthemming kan påvises to timer etter en enkelt dose oral klopidogrel, men virkningen begynner sakte, så en ladningsdose på enten 600 eller 300 mg administreres når en rask effekt er nødvendig.

Farmakokinetikk og metabolisme

Klopidogrel (øverst til venstre) blir aktivert: Det første trinnet er en oksidasjon som hovedsakelig medieres av enzymet CYP2C19 , i motsetning til aktiveringen av det beslektede legemidlet prasugrel. De to strukturene i bunnen er tautomerer av hverandre; og det siste trinnet er en hydrolyse. Den aktive metabolitten (øverst til høyre) har Z  -konfigurasjon ved dobbeltbindingen C3 – C16 og muligens R  -konfigurasjonen ved den nylig asymmetriske C4.

Etter gjentatte orale doser på 75 mg klopidogrel (base), er plasmakonsentrasjonen av moderforbindelsen, som ikke har noen blodplatehemmende effekt, veldig lav og ligger generelt under kvantifiseringsgrensen (0,258 µg/l) utover to timer etter dosering.

Klopidogrel aktiveres i leveren av cytokrom P450 -enzymer, inkludert CYP2C19. På grunn av åpningen av tiofenringen har den kjemiske strukturen til den aktive metabolitten tre steder som er stereokjemisk relevante, noe som totalt gir åtte mulige isomerer. Disse er: et stereosenter ved C4 (knyttet til —SH -tiolgruppen), en dobbeltbinding ved C3 — C16 og det opprinnelige stereosenteret ved C7. Bare en av de åtte strukturene er et aktivt trombocytblodlegemiddel. Dette har følgende konfigurasjon: Z -konfigurasjon ved C3 — C16 dobbeltbinding, den opprinnelige S -konfigurasjonen ved C7, og selv om stereosenteret ved C4 ikke kan bestemmes direkte, ettersom tiolgruppen er for reaktiv, jobber du med den aktive metabolitten av relatert stoff prasugrel antyder at R -konfigurasjonen av C4 -gruppen er kritisk for P2Y ₁₂ og blodplatehemmende aktivitet.

Den aktive metabolitten har en eliminasjonshalveringstid på omtrent 0,5 til 1,0 timer, og virker ved å danne en disulfidbro med blodplate-ADP-reseptoren. Pasienter med en variantallel av CYP2C19 er 1,5 til 3,5 ganger større sannsynlighet for å dø eller få komplikasjoner enn pasienter med den høyt fungerende allelen.

Etter en oral dose på ¹⁴ C-merket klopidogrel hos mennesker, ble omtrent 50% utskilt i urinen og 46% i avføringen i de fem dagene etter dosering.

• Effekt av mat: Administrering av klopidogrelbisulfat til måltider endret ikke biotilgjengeligheten av klopidogrel signifikant, målt ved farmakokinetikken til hovedmetabolitten i sirkulasjon.
• Absorpsjon og distribusjon: Klopidogrel absorberes raskt etter oral administrering av gjentatte doser på 75 milligram klopidogrel (base), med maksimale plasmanivåer (ca. 3 mg/l) av hovedmetabolitten i sirkulasjon som oppstår rundt en time etter dosering. Farmakokinetikken til hovedmetabolitten i sirkulasjon er lineær (plasmakonsentrasjoner økt i forhold til dosen) i doseområdet 50 til 150 mg klopidogrel. Absorpsjon er minst 50% basert på urinutskillelse av klopidogrelrelaterte metabolitter.

Klopidogrel og hovedmetabolitten i sirkulasjon bindes reversibelt in vitro til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98% og 94%). Bindingen er ikke mettbar in vitro opp til en konsentrasjon på 110 μg/ml.

• Metabolisme og eliminering: In vitro og in vivo gjennomgår klopidogrel rask hydrolyse i karboksylsyrederivatet . I plasma og urin observeres også glukuronidet til karboksylsyrederivatet.

I mars 2010 la den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) en advarsel i boks til Plavix som varslet at stoffet kan være mindre effektivt hos mennesker som ikke klarer å metabolisere stoffet for å konvertere det til dets aktive form.

Farmakogenetikk

CYP2C19 er et viktig stoffmetaboliserende enzym som katalyserer biotransformasjonen av mange klinisk nyttige medisiner, inkludert antidepressiva, barbiturater, protonpumpehemmere og antimalarial- og antitumormedisiner. Klopidogrel er et av legemidlene som metaboliseres av dette enzymet.

Flere landemerkeundersøkelser har vist viktigheten av 2C19 -genotyping i behandling ved bruk av klopidogrel. I mars 2010 la US Food and Drug Administration (FDA) en svart boks-advarsel på Plavix for å gjøre pasienter og helsepersonell oppmerksom på at CYP2C19-fattige metaboliserere, som representerer opptil 14% av pasientene, har stor risiko for behandlingssvikt og at testing er tilgjengelig. Pasienter med varianter av cytokrom P-450 2C19 (CYP2C19) har lavere nivåer av den aktive metabolitten av klopidogrel, mindre inhibering av blodplater og en 3,58 ganger større risiko for store uønskede kardiovaskulære hendelser som død, hjerteinfarkt og slag; risikoen var størst i CYP2C19 -dårlige metaboliserere.

En publisert anmeldelse viste at noen mutasjoner av CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 og CYP1A2 gener kan påvirke den kliniske effekten og sikkerheten til behandling med klopidogrel. For eksempel kan det hende at pasienter som bærer mutasjonene CYP2C19*2 , CYP2C19*3 , CYP2C9*2 , CYP2C9*3 og CYP2B6*5 alleler ikke reagerer på klopidogrel på grunn av dårlig blodplatehemmingseffekt som er avslørt blant dem.

Markedsføring og rettssaker

En eske med Plavix

Plavix markedsføres over hele verden i nesten 110 land, med et salg på 6,6 milliarder dollar i 2009. Det var det nest mest solgte stoffet i verden i 2007 og vokste fremdeles med over 20% i 2007. Det amerikanske salget var 3,8 milliarder dollar i 2008.

Før utløpet av patentet var klopidogrel det nest mest solgte stoffet i verden. I 2010 brakte den over 9 milliarder dollar i globalt salg.

I 2006 ble generisk klopidogrel kort markedsført av Apotex , et kanadisk generisk farmasøytisk selskap før en rettskjennelse stanset videre produksjon inntil en patentbruddssak ble brakt av Bristol-Myers Squibb . Retten bestemte at Bristol-Myers Squibbs patent var gyldig og ga beskyttelse til november 2011. FDA forlenget patentbeskyttelsen av klopidogrel med seks måneder, noe som gir eksklusivitet som utløper 17. mai 2012. FDA godkjente generiske versjoner av Plavix 17. mai 2012.

Generisk klopidogrel markedsføres av mange selskaper over hele verden under mange merkenavn.

Forskning

Bruk til katter

Klopidogrel har også vist seg å være effektivt for å redusere blodplateaggregering hos katter, så det er blitt anbefalt bruk av det til forebygging av katteaorto tromboemboli.

Referanser

Videre lesning

• Dean L (2012). "Clopidogrel -terapi og CYP2C19 -genotype" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammendrag av medisinsk genetikk . Nasjonalt senter for bioteknologisk informasjon (NCBI). PMID  28520346 . Bokhylle -ID: NBK84114.

Eksterne linker

• "Clopidogrel" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
• US patent US4847265A for "Dextro-roterende enantiomer av metyl-alfa-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) tienopyridyl) (2-klorfenyl) -acetat og de farmasøytiske sammensetningene som inneholder den"