Deramciclane - Deramciclane
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Andre navn | Deramciclane |
| ATC -kode | |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 20 H 31 N O |
| Molar masse | 301,474 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
Deramciclane ( EGIS-3886 ) er et ikke- benzodiazepin- type angstdempende middel for å behandle ulike typer angstlidelser . Deramciclane er et unikt alternativ til dagens angstdempende på markedet fordi det har en ny kjemisk struktur og mål. Den fungerer som en antagonist ved 5-HT 2A- reseptoren , som en invers agonist ved 5-HT 2C- reseptoren og som en GABA-gjenopptakshemmere . De to serotoninreseptorene er G-proteinkoblede reseptorer og er to av de viktigste eksitatoriske serotoninreseptortypene. Eksitasjonen deres har vært implisert i angst og humør. Deramciclane påvirker ikke CYP3A4 -aktiviteten ved metabolisering av andre legemidler, men det er en svak hemmer av CYP2D6 . Noen studier viser også at stoffet har moderat affinitet til dopamin D2 -reseptorer og lav affinitet til dopaminreseptor D1 . Forskere leter etter alternativer til benzodiazepiner for angstdempende bruk fordi benzodiazepinmedisiner har beroligende og muskelavslappende bivirkninger.
Kommersiell historie
Deramciclane ble oppdaget av EGIS Pharmaceuticals Ltd i Budapest, Ungarn. I 2000 signerte EGIS eneretten til Orion Pharma for å videreutvikle, registrere og markedsføre deramciclane. Vellykkede prekliniske, fase I- og fase II-studier så lovende ut for selskapet og dets investorer frem til tredje kvartal 2002. Fase I-studier viser liten eller ingen bivirkninger av deramciclane. Fase II -studier viser liten eller ingen bivirkninger og statistisk signifikant forbedring på Hamilton angstvurderingsskala som svar på daglige doser på 60 mg, men ikke som respons på daglige doser på 10 eller 30 mg. Til slutt, i februar 2003, ble utviklingen av deramciclan for bruk mot generell angstlidelse (GAD) avbrutt under fase III -studier på grunn av klinisk ubetydelige resultater sammenlignet med placebogrupper.
Farmakokinetikk
Det har vært flere kliniske studier for å undersøke farmakokinetikken til deramciclane, som lett kan krysse blod-hjerne-barrieren . Totalt sett viser studier at deramciclane følger lineær farmakokinetikk hos mennesker med orale daglige doser fra 3–150 mg og to ganger daglige doser fra 10–60 mg. I tillegg er det ikke funnet noen forskjeller i adsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller eliminering når en oral dose administreres i tablett- eller kapselform.
Deramciclane absorberes raskt fra mage -tarmkanalen. Studier viser at stoffet kan påvises i plasma så raskt som 20 minutter etter dosering. Deramciclane viser en Tmax på 2–4 timer og påvirkes ikke av dosering. Den Cmax på dette tidspunkt er ca. 140 ng / ml. En typisk PTF (peak trough fluctuation) er 70-80% over fire ukers administrering, og påvirkes ikke av dose. Den orale tabletten av deramciclane gir en biotilgjengelighet på 36% i gjennomsnitt, noe som anses som anstendig nok til oral administrering og unngår nødvendigheten av en mer invasiv rute.
Farmakokinetikken til deramciclane studeres også hos rotter, mus, kaniner og hunder. Rotte og kaniner viser stoffets raskeste metabolisme, og hunder er de eneste dyrene som viser ikke-lineær farmakokinetikk for deramciclan. Fase I metabolisme i rotte hepatocytter er lik nok til hos mennesker at rotten kan brukes som en prediktiv modell for menneskelig metabolisme av deramciclan. Hos rotter er Tmax funnet å være 0,5 timer etter en enkelt dose på 10 mg/kg, og halveringstiden til deramciclane er omtrent 3,5-5,5 timer. Som forventet når deramciclane størst maksimal plasmakonsentrasjon med intravenøs administrasjon, etterfulgt av intraperitoneal , deretter oral administrering med laveste plasmakonsentrasjon.
Studier som vurderer eliminasjonshalveringstiden til deramciclan viser til et område på 20–32 timer for T1/2. Eliminasjonshalveringstiden ser ut til å øke med dosering. Det er noen bevis for akkumulering av deramciclane, selv om det er et tema for debatt.
Metabolisme
Det er viktig å forstå stoffskiftet til et stoff for bedre å forstå dets farmakologi, toksisitet og forutsigbarhet av dyremodeller. Metabolismeveien hos mennesker er ikke helt klar, selv om visse reaksjoner har vist seg å skje ved nedbrytning av deramciclane. For eksempel gjennomgår deramciclane sidekjedemodifikasjon og oksidasjon ved flere posisjoner på molekylet. Sidekjedereaksjonen danner fenylborneol og N-desmetylderamciclane som er den aktive metabolitten av deramciclane. Oksidasjon av molekylet resulterer i mange hydroksy-, karboksy- og N-oksydderivater.
Matinteraksjon
Også viktig for farmakokinetikken til et legemiddel er dets interaksjoner med mat under adsorpsjon fordi dette påvirker doseringen som kreves. Deramciclane er en syrelabil forbindelse. Syre-labile forbindelser brytes lettere ned i sure miljøer, så reduksjonen i pH i magen som følge av tilstedeværelse av mat kan ha negative effekter på biotilgjengeligheten av deramciclan. Kliniske studier som undersøker effekten av mat eller mangel på deramciclane -adsorpsjon viser at det er en statistisk signifikant, men ikke klinisk relevant, økning i biotilgjengeligheten av deramciclane når det administreres sammen med mat fordi punktet med kritisk ustabilitet av deramciclan er relativt lavt ved en pH på 2. tilstedeværelsen av mat påvirker ikke Deramciclan eliminering halveringstid (T1 / 2) eller gjennomsnittlig oppholdstid (MRT).
Sikkerhet og bivirkninger
Alle kliniske studier har vist at deramciclane tolereres godt hos mennesker i doser mellom 0,2–150 mg. Alle rapporterte bivirkninger var milde-moderate, med den vanligste bivirkningen hodepine og svimmelhet. Ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert i noen kliniske studier, og ingen bivirkninger ble funnet å være doseavhengige. Forsøkspersonene viste ingen signifikant økning i leverenzymaktivitet og ingen endringer i EKG , systolisk blodtrykk , diastolisk blodtrykk , HDL-kolesterol , og LDL-kolesterolnivåer. En annen fordel med deramciclane er at det ikke ga noen tilbaketrekningseffekter etter langtidsstudier, slik andre angstdempende midler gjør.
Se også
- Tiagabin , en annen GABA -gjenopptakshemmer