Fosfomycin - Fosfomycin

For ikke å forveksle med Fosmidomycin .
Fosfomycin
Strukturformel for fosfomycin
Ball-and-stick-modell av fosfomycin-molekylet
Kliniske data
Handelsnavn Monuril, Monurol, andre
Andre navn Fosfomycin, fosfonomycin, fosfomycintrometamin
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a697008
Veier
administrasjon		 Etter munnen
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet 30–37% (gjennom munnen, fosfomycin tromethamine ); varierer med matinntak
Proteinbinding Nil
Metabolisme Nil
Eliminering halveringstid 5,7 timer (gjennomsnitt)
Utskillelse Nyre og avføring, uendret
Identifikatorer
  • [( 2R , 3S ) -3-metyloksiran-2-yl] fosfonsyre
CAS -nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.041.315 Rediger dette på Wikidata
Kjemiske og fysiske data
Formel C 3 H 7 O 4 P
Molar masse 138,059  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Smeltepunkt 94 ° C (201 ° F)
  • C [C@H] 1 [C@H] (O1) P (= O) (O) O
  • InChI = 1S/C3H7O4P/c1-2-3 (7-2) 8 (4,5) 6/h2-3H, 1H3, (H2,4,5,6)/t2-, 3+/m0/s1 kryss avY
  • Nøkkel: YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N kryss avY
  (bekrefte)

Fosfomycin , som blant annet selges under merkenavnet Berny, er et antibiotikum som hovedsakelig brukes til å behandle lavere UVI. Det er ikke indisert for nyreinfeksjoner . Noen ganger brukes det mot prostatainfeksjoner . Det tas vanligvis gjennom munnen.

Vanlige bivirkninger inkluderer diaré, kvalme, hodepine og vaginale soppinfeksjoner . Alvorlige bivirkninger kan omfatte anafylaksi og Clostridium difficile -assosiert diaré . Selv om bruk under graviditet ikke er funnet å være skadelig, anbefales ikke slik bruk. En enkelt dose ved amming ser ut til å være trygg. Fosfomycin virker ved å forstyrre produksjonen av bakteriecelleveggen .

Fosfomycin ble oppdaget i 1969 og godkjent for medisinsk bruk i USA i 1996. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Verdens helseorganisasjon klassifiserer fosfomycin som kritisk viktig for humanmedisin. Det er tilgjengelig som en generisk medisin . Den ble opprinnelig produsert av visse typer Streptomyces , selv om den nå er laget kjemisk.

Medisinsk bruk

Fosfomycin brukes til behandling av urinveisinfeksjoner , hvor det vanligvis er gitt som en enkel dose av munnen.

Oralt fosfomycin anbefales ikke for barn under 12 år.

Ytterligere bruksområder er foreslått. Det globale problemet med å fremme antimikrobiell resistens har ført til en fornyet interesse for bruk mer nylig.

Fosfomycin kan brukes som en effektiv behandling for både UTI og kompliserte UTI inkludert akutt pyelonefrit. Standardregimet for kompliserte UTI er en oral 3g dose administrert en gang hver 48 eller 72 timer i totalt 3 doser eller 6 gram hver 8. time i 7 dager til 14 dager når fosfomycin gis i IV -form.

Intravenøs fosfomycin blir stadig mer brukt for behandling av infeksjoner forårsaket av multiresistente bakterier , hovedsakelig som partnermedisin for å unngå forekomst av resistens og for å dra fordel av sin synergistiske aktivitet med flere andre antimikrobielle midler. Daglig voksen dose varierer vanligvis fra 12 til 24 gram.

Bakteriell følsomhet

Den fosfomycin molekylet har en epoksyd eller oksiranring, som er sterkt anstrengt og således meget reaktive.

Fosfomycin har bred antibakteriell aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative patogener, med nyttig aktivitet mot E. faecalis , E. coli og forskjellige Gram-negative som Citrobacter og Proteus . Gitt en større aktivitet i et miljø med lavt pH og dominerende utskillelse i aktiv form i urinen, har fosfomycin funnet bruk for profylakse og behandling av UTI forårsaket av disse uropatogenene. Vær oppmerksom på at aktivitet mot S. saprophyticus , Klebsiella og Enterobacter er variabel og bør bekreftes ved minimum hemmende konsentrasjonstesting . Aktivitet mot utvidede spektrum β-laktamase- produserende patogener, særlig ESBL-produserende E. coli , er god til utmerket, fordi stoffet ikke påvirkes av kryssresistensproblemer. Eksisterende kliniske data støtter bruk i ukompliserte UTI, forårsaket av mottakelige organismer. Imidlertid bør følsomhetsbrudd på 64 mg/l ikke brukes for systemiske infeksjoner.

Motstand

Utvikling av bakteriell resistens under terapi er en hyppig forekomst og gjør fosfomycin uegnet for vedvarende behandling av alvorlige infeksjoner. Mutasjoner som inaktiverer den ikke -essensielle glyserofosfattransportøren gjør bakterier resistente mot fosfomycin.

Å forskrive fosfomycin sammen med minst et annet aktivt stoff reduserer risikoen for å utvikle bakteriell resistens. Fosfomycin virker synergistisk med mange andre antibiotika, inkludert cefalosporiner, karbapenemer, daptomycin og aminoglykosider.

Enzymer som gir resistens mot fosfomycin er også identifisert og er kodet både kromosomalt og på plasmider .

Tre relaterte fosfomycin motstands enzymer (kalt fosa, FosB, og FosX) er medlemmer av den glyoxalase superfamilien. Disse enzymene fungerer ved et nukleofilt angrep på karbon 1 av fosfomycin, som åpner epoksidringen og gjør stoffet ineffektivt.

Enzymene er forskjellige med identiteten til nukleofilen som ble brukt i reaksjonen: glutation for FosA, bacillithiol for FosB og vann for FosX.

Generelt produseres FosA- og FosX-enzymer av gramnegative bakterier, mens FosB produseres av grampositive bakterier.

FosC bruker ATP og legger til en fosfatgruppe til fosfomycin, og dermed endre dets egenskaper og gjøre stoffet ineffektivt.

Bivirkninger

Legemidlet tolereres godt og har lav forekomst av skadelige bivirkninger.

Virkningsmekanismen

Til tross for navnet (som slutter på -omycin) er Fosfomycin ikke et makrolid , men et medlem av en ny klasse fosfoniske antibiotika. Fosfomycin er bakteriedrepende og hemmer bakteriell cellevegg biogenese ved å inaktivere enzymet UDP- N -acetylglucosamine-3-enolpyruvyltransferase , også kjent som mura. Dette enzymet katalyserer det engasjerte trinnet i peptidoglykan biosyntese, nemlig ligering av fosfoenolpyruvat (PEP) til 3'-hydroksylgruppen til UDP- N- acetylglukosamin . Denne pyruvat -delen tilveiebringer linkeren som bygger bro mellom glykan- og peptiddelen av peptidoglykan. Fosfomycin er en PEP -analog som hemmer MurA ved å alkylere et cysteinrest på det aktive stedet (Cys 115 i Escherichia coli -enzymet).

Fosfomycin kommer inn i bakteriecellen gjennom glyserofosfattransportøren.

Historie

Fosfomycin (opprinnelig kjent som fosfonomycin) ble oppdaget i en felles innsats av Merck og Co. og Spanias Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA). Det ble først isolert ved screening av buljongkulturer av Streptomyces fradiae isolert fra jordprøver for evnen til å forårsake dannelse av sfæroplaster av voksende bakterier. Funnet ble beskrevet i en serie artikler publisert i 1969. CEPA begynte å produsere fosfomycin i industriell skala i 1971 på Aranjuez -anlegget.

Produksjon

Den komplette fosfomycin biosyntetiske genklyngen fra Streptomyces fradiae er blitt klonet og sekvensert, og den heterologe produksjonen av fosfomycin i S. lividans har blitt oppnådd av Ryan Woodyer fra forskningsgruppene Huimin Zhao og Wilfred van der Donk.

Storskala produksjon av fosfomycin oppnås ved å lage et epoksyd av cis-propenylfosfonsyre for å gi racemisk blanding fosfomycin.

Referanser

Eksterne linker