Haploinsufficiency - Haploinsufficiency

Haploinsuffisiens modell av dominerende genetiske lidelser. A + er en normal allel. A - er en mutant allel med liten eller ingen funksjon. Ved haplosuffisiens (de fleste gener) gir en enkelt normal allel nok funksjon, så A + A - individer er friske. Ved haploinsuffisiens gir en enkelt normal allel ikke nok funksjon, så A + A - individer har en genetisk lidelse.

Haploinsuffisiens i genetikk beskriver en modell for dominerende genvirkning i diploide organismer, der en enkelt kopi av villtype- allelen på et sted i heterozygot kombinasjon med en variantallel er utilstrekkelig for å produsere villtype- fenotypen . Haploinsuffisiens kan oppstå fra en de novo eller arvet tap av funksjonsmutasjon i variantallelen, slik at den produserer lite eller ingen genprodukt (ofte et protein ). Selv om den andre, standardallelen fremdeles produserer standardmengden av produktet, er det totale produktet utilstrekkelig til å produsere standardfenotypen. Denne heterozygote genotypen kan resultere i en ikke- eller sub-standard, skadelig og (eller) sykdomsfenotype. Haploinsuffisiens er standardforklaringen for dominerende skadelige alleler.

I det alternative tilfellet med haplosuffisiens oppfører funksjonshemmede allelen seg som ovenfor, men den eneste standardallelen i den heterozygote genotypen produserer tilstrekkelig genprodukt til å produsere den samme, standard fenotypen som sett i homozygoten . Haplosufficiency står for den typiske dominansen av den "standard" allelen over variantalleler, hvor den fenotypiske identiteten til genotyper heterozygote og homozygote for allelen definerer den som dominerende, versus en variant fenotype produsert av bare genotypen homozygot for den alternative allelen, som definerer det som recessiv.

Mekanisme

Haploinsufficiency kan forekomme på en rekke måter. En mutasjon i genet kan ha slettet produksjonsmeldingen. En av de to kopiene av genet kan mangle på grunn av en sletting. Meldingen eller proteinet som produseres av cellen kan være ustabil eller nedbrytes av cellen.

Et haploinsufficient gen er beskrevet som at begge alleler trenger å være funksjonelle for å uttrykke villtypen. Man kan ikke beskrive en mutasjon som haploinsufficient; i stedet kan man beskrive et gen som haploins utilstrekkelig hvis en mutasjon i det genet forårsaker tap av funksjon og hvis funksjonstap-fenotypen er arvet på en recessiv måte i forhold til villtype-allelen.

Endringen i gentoseringen, som er forårsaket av tap av en funksjonell allel, kalles også allelinsuffisiens. Et eksempel på dette er sett i tilfellet Williams syndrom , en nevroutviklingsforstyrrelse forårsaket av haploinsuffisiens på 7q11.23. Den haploinsufficiency er forårsaket av kopitall variasjon (CNV) av 28 gener ledet av sletting av ~ 1,6 Mb. Disse dosefølsomme generene er avgjørende for menneskelig språk og konstruktiv kognisjon.

Et annet eksempel er haploinsuffisiens av telomerase revers transkriptase som fører til forventning i autosomal dominant dyskeratosis congenita . Det er en sjelden arvelig lidelse preget av unormale hudmanifestasjoner, noe som resulterer i benmargssvikt , lungefibrose og økt disposisjon for kreft. En nullmutasjon i motiv D av revers transkriptasedomenet til telomeraseproteinet, hTERT, fører til denne fenotypen. Således er telomerasedosering viktig for å opprettholde vevsproliferasjon.

Det finnes en variasjon av haploinsuffisiens for mutasjoner i genet PRPF31 , en kjent årsak til autosomal dominant retinitis pigmentosa . Det er to villtype-alleler av dette genet-en allele med høy ekspressivitet og en allele med lav ekspressivitet. Når det mutante genet er arvet med en høyekspressiv allel, er det ingen sykdomsfenotype. Imidlertid, hvis en mutant allel og en lav-ekspressivitetsallel er arvet, faller de resterende proteinnivåene under det som kreves for normal funksjon, og sykdomsfenotyp er tilstede.

Copy-number variation (CNV) refererer til forskjellene i antall kopier av en bestemt region av genomet. Dette fører til for mange eller for få av doseringsfølsomme gener. De genomiske omorganiseringene, det vil si sletting eller duplisering, er forårsaket av mekanismen for ikke-allel homolog rekombinasjon (NAHR). Når det gjelder Williams syndrom, inkluderer mikrodeletjonen ELN -genet. Hemisygositeten til elastinet er ansvarlig for supravalvulær aortastenose , obstruksjonen i venstre ventrikkelutløp av blod i hjertet.

Menneskelige sykdommer forårsaket av haploinsuffisiens

Disse inkluderer:

Referanser

  • Ebert BL, et al. (2008). "Identifikasjon av RPS14 som et 5q-syndrom-gen ved hjelp av RNA-interferensskjerm". Natur 451: 335–340.
  • Griffiths, Anthony J. et al. (2005). Introduksjon til genetisk analyse (8. utg.) . WH Freeman. ISBN  0-7167-4939-4
  • Lee, JA & Lupski, JR Genomiske omorganiseringer og endringer i genkopienummer som en årsak til lidelser i nervesystemet. Neuron 52, 103–121 (2006)
  • Menga, X., Lub, X., Morrisc, CA & Keating, MT A Novel Human GeneFKBP6 Slettet i Williams syndrom*1. Genomics 52, 130-137 (1998)
  • Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, Dietz HC, Guo G, Handford PA, Judge DP, et al. (2006). "Den molekylære genetikken til Marfan syndrom og relaterte lidelser". Journal of Medical Genetics 43: 769–787.