Cladribine - Cladribine
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Leustatin, MAVENCLAD, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a693015 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Intravenøs , subkutan (væske), gjennom munnen (tablett) |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 100% ( iv ); 37 til 51% ( muntlig ) |
| Proteinbinding | 25% (område 5-50%); opptil 20% (muntlig) |
| Metabolisme | For det meste via intracellulære kinaser ; 15-18% skilles ut uendret.
Intravenøs og subkutan bolusinjeksjon: 15-18% utskilles uendret Etter oral administrering utskilles 25% (± 21%) av dosen uendret i urinen og 3,8% som en metabolitt. |
| Eliminering halveringstid | Omtrent 10 timer etter både intravenøs infusjon og subkutan bolusinjeksjon fra 5,6 til 7,6 timer og 18,4 til 19,7 timer etter oral administrering, noe som indikerer forskjellige eliminasjonsfaser. |
| Utskillelse | Urin |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.164.726 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 10 H 12 Cl N 5 O 3 |
| Molar masse | 285,69 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Kladribin , solgt under merkenavnet Leustatin , blant andre, er et medikament som brukes til behandling av hårcelleleukemi (HCL, leukemisk reticuloendotheliosis) og B-celle kronisk lymfatisk leukemi .
Oral kladribin (Cladribine tabletter), solgt under merkenavnet MAVENCLAD , er indisert for behandling av voksne pasienter med svært aktive former for tilbakefall-remitterende multippel sklerose (RRMS).
Cladribine (2-klor-2'-deoksyadenosin [2-CdA]) er en purinanalog som selektivt målretter og undertrykker lymfocytter som er involvert i den underliggende patogenesen av multippel sklerose (MS) og B-celle leukemi. Kjemisk, det ligner nukleosid adenosin . I motsetning til adenosin er den imidlertid relativt motstandsdyktig mot nedbrytning av enzymet adenosindeaminase (ADA), som får den til å akkumulere i målrettede celler og forstyrre cellens evne til å behandle DNA.
Cladribine tas opp av celler via transportproteiner. Når den er inne i en celle, gjennomgår kladribin fosforylering av enzymet deoksykytidinkinase (DCK) for å produsere mononukleotid 2-klorodeoksyadenosin 5'monofosfat (2-CdAMP), som deretter fosforyleres til den trifosforylerte aktive forbindelsen 2-klorodeoksyadenosin 5-trifosfat (2 ). Aktivert kladribin er inkorporert i cellulært DNA, som utløser apoptose . Akkumulering av kladribin i celler er avhengig av forholdet mellom 2-CdATP og 5'-nukleotidase (5'-NT), som bryter ned og inaktiverer forbindelsen. Dette forholdet er forskjellig mellom celletyper, med høye nivåer i T- og B -lymfocytter, noe som resulterer i selektiv målretting av disse cellene. I kontrast er CdATP: 5'NT relativt lav i andre celletyper, og sparer dermed mange ikke-hematologiske celler.
Medisinske bruksområder
Cladribine brukes som en første- og andrelinjebehandling for symptomatisk HCL og for B-celle kronisk lymfatisk leukemi, og administreres ved intravenøs eller subkutan infusjon. Noen forskere har brukt parenteral formulering oralt for å behandle pasienter med HCL. Omtrent 37–51% av oral kladribin er biotilgjengelig oralt. Det brukes, ofte i kombinasjon med andre cytotoksiske midler, for å behandle forskjellige typer histiocytose , inkludert Erdheim - Chester sykdom og Langerhans cellehistiocytose .
Etter EMA -godkjenning av Cladribine -tabletter for behandling av voksne pasienter med svært aktivt RRMS i 2017, fra juli 2020, har Cladribine -tabletter fått markedsføringstillatelse i over 75 land. I 2019 ble Cladribine-tabletter godkjent av FDA for behandling av tilbakefallende former for multippel sklerose, for å inkludere tilbakefallssykdom og aktiv sekundær progressiv ( SPMS ) sykdom hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på, eller som ikke klarer å tolerere, et alternativt legemiddel indisert for behandling av MS.
Cladribine kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne og er oppført av FDA som graviditetskategori D ; sikkerhet og effekt hos barn er ikke fastslått.
Virkningsmekanismen
Som en purinanalog tas kladribin (2-klor-2'-deoksyadenosin [2-CdA]) opp i raskt prolifererende celler, inkludert B- og T-lymfocytter, for å bli inkorporert i DNA-syntese. Kjemisk etterligner den nukleosid adenosin; i motsetning til adenosin, har kladribin imidlertid et klormolekyl i posisjon 2, noe som gjør det delvis motstandsdyktig mot nedbrytning av ADA. Dette får den til å samle seg i celler og forstyrre målcellens evne til å behandle DNA.
Kladribin tas opp av spesifikke nukleosidtransportproteiner. Når den er inne i en celle, gjennomgår kladribin fosforylering av enzymet deoksykytidinkinase (DCK) for å produsere mononukleotid 2-klorodeoksyadenosin 5'monofosfat (2-CdAMP), som deretter fosforyleres til den trifosforylerte aktive forbindelsen, 2-klorodeoksyadenosin 2-trifosfat ( CdATP).
Aktivert kladribin er inkorporert i DNA -syntesebanen, der det forstyrrer DNA -reparasjon og syntese, noe som resulterer i en akkumulering av DNA -strengbrudd Dette etterfølges av aktivering av transkripsjonsfaktor p53 , frigjøring av cytokrom c fra mitokondrier og eventuelt programmert celledød ( apoptose). Denne prosessen skjer i løpet av omtrent 2 måneder, med et maksimalt nivå av celleutarmning 4-8 uker etter behandling.
En annen familie av enzymer, 5'-nukleotidase (5'-NT) familien, er også i stand til å defosforylere kladribin, noe som gjør det inaktivt. De viktigste undertyper i denne gruppen ser ut til å være cytosoliske 5'-NT, c-5NCT1A og c-NT1B, som er cytosolisk aktive og spesifikke for purinanaloger.
Akkumulering av kladribin i celler er avhengig av forholdet mellom 2-CdATP og 5'-NT. Dette forholdet er forskjellig mellom celletyper, med høye nivåer i T- og B -lymfocytter, noe som gjør dem spesielt utsatt for celledød. Cellene med de høyeste forholdene er B -celler, spesielt germinal senter og naive B -celler. Dette bidrar til å forklare hvilke B-celler som er mer sårbare for kladribin-mediert apoptose. DCK er det hastighetsbegrensende enzymet for omdannelse av kladribinprodrug til sin aktive trifosfatform, noe som fører til selektiv uttømming av delende og ikke-delende T- og B-lymfocytter. I kontrast er CdATP: 5'-NT-forholdet relativt lavt i andre celletyper, og sparer dermed mange ikke-hematologiske celler.
I MS kan cladribines effektivitet skyldes dens evne til effektivt å tømme B -celler, spesielt minne B -celler. I den sentrale fase 3 -kliniske studien av oralt kladribin i MS, CLARITY, tømte kladribin selektivt 80% av perifere B -celler, sammenlignet med bare 40–45% av CD4+ T -celler og 15–30% CD8+ T -celler. Mer nylig har det vist seg at kladribin induserer langsiktig, selektiv undertrykkelse av visse undertyper av B -celler, spesielt minne B -celler.
Selv om kladribin er selektivt for B-celler, forklares ikke den langsiktige undertrykkelsen av minne B-celler, som kan bidra til effekten ved MS, med gen- eller proteinuttrykk. I stedet ser det ut til at cladribine tømmer hele B -celleavdelingen, men mens naive B -celler raskt beveger seg fra lymfoide organer, repopulerer minne B -cellebassenget sakte fra benmargen. Både HCL og B-celle kronisk lymfatisk leukemi er typer B-celleblodkreft.
Historie i HCL
Ernest Beutler og Dennis A. Carson hadde studert adenosindeaminase -mangel og innså at fordi mangel på adenosindeaminase førte til ødeleggelse av B -cellelymfocytter, kan et stoff designet for å hemme adenosindeaminase være nyttig ved lymfomer. Carson syntetiserte deretter kladribin, og gjennom klinisk forskning på Scripps fra 1980 -tallet testet Beutler det som intravenøs infusjon og fant det spesielt nyttig å behandle HCL. Ingen farmasøytiske selskaper var interessert i å selge stoffet fordi HCL var en foreldreløs sykdom, så Beutlers laboratorium syntetiserte og pakket det og leverte det til sykehusapoteket; laboratoriet utviklet også en test for å overvåke blodnivået. Dette var den første behandlingen som førte til langvarig remisjon av HCL, som tidligere var ubehandlet.
I februar 1991 begynte Scripps et samarbeid med Johnson & Johnson (J&J) for å bringe intravenøs cladribine til markedet, og innen desember samme år hadde J&J sendt inn en ny legemiddelsøknad (NDA); cladribine ble godkjent av FDA i 1993 for HCL som et foreldreløst legemiddel , og ble godkjent i Europa senere samme år.
Den subkutane formuleringen ble utviklet i Sveits på begynnelsen av 1990 -tallet, og den ble kommersialisert av Lipomed GmbH på 2000 -tallet.
Sikkerhetsprofil for kladribin i HCL
Injiserbar kladribin undertrykker kroppens evne til å lage nye lymfocytter, naturlige drepeceller og nøytrofile (kalt myelosuppresjon ); data fra HCL -studier viste at om lag 70% av de som tok stoffet hadde færre hvite blodlegemer og ca. 30% utviklet infeksjoner, og noen av dem utviklet seg til septisk sjokk ; om lag 40% av de som tok stoffet hadde færre røde blodlegemer og ble alvorlig blodfattige ; og omtrent 10% av menneskene hadde for få blodplater . Ved doseringen som ble brukt til å behandle HCL i to kliniske studier, hadde 16% av mennesker utslett og 22% hadde kvalme, kvalmen førte vanligvis ikke til oppkast.
Historie i MS
På midten av 1990-tallet kjørte Beutler, i samarbeid med Jack Sipe, nevrolog ved Scripps Institute, flere kliniske studier som undersøkte nytten av kladribin ved multippel sklerose, basert på stoffets immunsuppressive effekter. Sipes innsikt i MS og Beutlers interesse for MS på grunn av at søsteren hans hadde sykdommen, innledet et veldig produktivt samarbeid. Ortho-Clinical, et datterselskap av J&J, sendte inn en NDA for cladribine for MS i 1997, men trakk det tilbake på slutten av 1990-tallet etter at diskusjon med FDA viste at det ville være behov for flere kliniske data.
Ivax kjøpte rettighetene for oral administrering av kladribin til behandling av MS fra Scripps i 2000, og inngikk et samarbeid med Serono i 2002. Ivax ble kjøpt opp av Teva i 2006, og Merck KGaA kjøpte kontroll over Seronos legemiddelvirksomhet i 2006.
En oral formulering av stoffet med cyklodekstrin ble utviklet av Ivax og Serono, og deretter gjennomførte Merck KGaA kliniske studier. Merck KGaA sendte inn en søknad til European Medicines Agency i 2009, som ble avvist i 2010, og en anke ble avslått i 2011. På samme måte ble Merck KGaAs NDA med FDA avvist i 2011.
Forholdet mellom nytte og skade var ikke klart for regulatorer, og ytterligere studier ble bedt om å ta opp bekymringer knyttet til alvorlig lymfopeni og krefttilfeller observert under sentrale forsøk. Fase II og III MS -kliniske studier pågikk fortsatt på tidspunktet for avslagene, og Merck KGaA forpliktet seg til å fullføre dem. En metaanalyse av data fra kliniske studier som sammenligner kreftrisiko og andre sykdomsmodifiserende behandlinger, viste at Cladribine-tabletter ikke økte risikoen for kreft ved dosene som ble brukt i de første kliniske studiene.
Basert på støttedata fra de fullførte kliniske forsøkene som bekreftet ingen økt risiko for kreft, kunngjorde Merck at det igjen vil søke godkjenning fra myndighetene. I 2016 godtok EMA søknaden om gjennomgang. 22. juni 2017 vedtok EMAs komité for medisiner for mennesker (CHMP) en positiv uttalelse, som anbefalte utstedelse av en markedsføringstillatelse for behandling av tilbakefallende former for multippel sklerose.
Cladribine-tabletter ble senere godkjent i Europa, i august 2017, for svært aktiv RRMS, og har siden blitt godkjent av FDA for behandling av tilbakefallssykdom og sekundær progressiv MS i USA.
Bruk i MS i klinisk praksis
I henhold til EU -etiketten er Cladribine -tabletter indisert for behandling av voksne pasienter med svært aktiv tilbakefall av MS som definert av kliniske eller avbildende funksjoner: (i) pasienter med tilbakefall året før og minst én T1 Gd+ lesjon eller 9 eller flere T2-lesjoner, mens de er på en annen sykdomsmodifiserende behandling eller (ii) pasienter med to eller flere tilbakefall året før, enten de er sykdomsmodifiserende eller ikke.
To hovedmetoder for vedlikeholdsterapi for MS -behandling brukes - immunmodulering og immunsuppresjon og alternativt immunrekonstitueringsterapi (IRT). Klassifisert som en IRT, administreres Cladribine -tabletter intermitterende som et kort behandlingskurs uten kontinuerlig immunsuppresjon. I motsetning til vedlikeholdsterapier strekker den kliniske effekten seg utover doseringsperioden.
Cladribine tabletter administreres som 2 kurs separert med 1 år (maksimalt 20 dagers behandling). Den anbefalte kumulative dosen er 3,5 mg/kg kroppsvekt over 2 år, administrert som 1 behandlingsforløp på 1,75 mg/kg per år. Hvert behandlingskurs består av 2 behandlingsuker, en i begynnelsen av den første måneden og en i begynnelsen av den andre måneden i det respektive behandlingsåret. Hver behandlingsuke består av 4 eller 5 dager hvor en pasient får 10 mg eller 20 mg (1 eller 2 tabletter) som en enkelt daglig dose basert på kroppsvekt.
Før behandling med Cladribine -tabletter påbegynnes, må blodprøver, MR og infeksjonsscreening utføres. På grunn av økt risiko for herpes zoster med Cladribine-tabletter, anbefales det at pasienter som er antistoffnegative for varicella zoster-virus, blir vaksinert før behandling starter. Behandlingen bør ikke startes innen 4 til 6 uker etter å ha mottatt en levende eller svekket levende vaksine på grunn av risiko for aktiv infeksjon. Vaksinering med levende eller svekkede levende vaksiner bør også unngås under og etter behandling, men kan tas i betraktning når lymfocytter har gjenopprettet til ≥1000 celler / mm 3 .
Etter gjennomføring av de to behandlingskursene er det ikke nødvendig med ytterligere behandling eller ytterligere overvåking.
Bruk av Cladribine tabletter er kontraindisert hos gravide, og kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon for å forhindre graviditet under behandlingen og 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen.
Effekt av Cladribine -tabletter ved MS
Resultater fra kliniske studier har vist at Cladribine -tabletter kan være en effektiv behandling for svært aktive, tilbakefallende former for MS, med betydelige kliniske fordeler ved tilbakefall, funksjonshemming og radiologiske tiltak. Sammenlignet med placebo hadde pasienter som fikk Cladribine -tabletter (3,5 mg/kg) i CLARITY -studien en 58% reduksjon i årlig tilbakefallshastighet, og 47% av pasientene viste ingen tegn på sykdomsaktivitet etter 2 år. Kliniske forbedringer kan observeres i uke 24 av behandlingen, og fordelene kan opprettholdes i opptil 4 år, utover 2-års doseringsperiode og utvinning av totale lymfocytter. Post-hoc analyser av data fra kliniske studier viste at 89% av pasientene forble fri for funksjonshemming to år etter behandlingen.
Ytterligere analyser av en undergruppe av pasienter i CLARITY -studien som hadde veldig aktiv MS viste en 67% reduksjon i tilbakefall og 82% reduksjon i funksjonshemming hos pasienter behandlet med Cladribine -tabletter. På samme måte ble det sett kliniske forbedringer i lesjonsbyrden på MR -skanninger i denne populasjonen.
Studier som evaluerte behandlingseffektene av Cladribine -tabletter på tvers av et spekter av baseline demografi og sykdomsegenskaper, viste at den relative risikoen for tilbakefall var betydelig redusert sammenlignet med placebo, uavhengig av tidligere behandlingserfaring.
Videre har behandling med Cladribine -tabletter vist seg å signifikant redusere frekvensen av hjerneatrofi hos pasienter med svært aktiv RRMS. Denne reduksjonen korrelerte med redusert risiko for funksjonshemming i en retrospektiv analyse.
I kliniske studier resulterte ikke høyere kumulative doser av Cladribine-tabletter i ytterligere forbedring av effekten og heller ikke tilleggskurer etter den 2-årige behandlingsperioden, men var forbundet med en høyere forekomst av grad 3 og grad 4 lymfopeni.
Sikkerhetsprofil for Cladribine -tabletter i MS
Cladribine -tabletter retter seg mot cellene i det adaptive immunsystemet med minimal innvirkning på medfødte immunceller. Selv om den eksakte mekanismen som cladribin utøver sin terapeutiske effekt ikke er fullstendig belyst, foreslås det å ha en forbigående effekt på B- og T -lymfocyttforringelse, og avbryte kaskaden av immunhendelser sentralt i MS. Som et resultat kan en reduksjon i lymfocyttall ( lymfopeni ) rapporteres etter behandling. I kliniske studier ble lymfocyttnivåer over grad 0 (≥1000 celler/mm 3 ) og grad 1 (<1000–800 celler/mm 3 ) opprettholdt hos de fleste pasientene, og nivåene fortsatte å bli bedre etter den 2-årige doseringsperioden. Mindre enn 1% av pasientene utviklet grad 4 lymfopeni (<200 celler/mm 3 ). Det er viktig at pasienter med lymfocytter under 500 celler / mm 3 bør aktivt overvåkes for tegn på infeksjon, og at anti-infeksiøs behandlinger er gitt til hos risikopasienter.
Til tross for den første reduksjonen i lymfocyttall etter behandling, viste studier at den totale infeksjonsrisikoen hos pasienter som fikk Cladribine -tabletter var sammenlignbar med de som fikk placebo, bortsett fra herpes zoster -infeksjon. På grunn av denne økte risikoen, anbefales det at pasientene screenes for varicella zoster-virus og antistoffnegative pasienter vaksineres før de mottar behandling. I en analyse av data etter godkjenning, fra og med 2020, ble det ikke observert nye signal om infeksjonssikkerhet hos over 18 000 pasienter.
Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert hos pasienter med HCL behandlet med parenteralt kladribin. Imidlertid har det ikke blitt observert tilfeller av PML i opptil 10 års oppfølging av pasienter som får Cladribine-tabletter for MS; baseline MR må utføres før behandling starter.
I kliniske studier ble malignitet observert oftere hos pasienter behandlet med Cladribine tabletter sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Sammenlignet med en tilpasset referansepopulasjon fra Global Cancer Observatory-databasen, hadde Cladribine-tabletter ingen økt risiko for malignitet i langsiktige bevisdata fra den virkelige verden.
Forskningsretninger
Cladribine har blitt studert som en del av et flerkemisk kjemoterapiregime for medikamentresistent T-celle prolymfocytisk leukemi .
Referanser
Eksterne linker
- "Cladribine" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.