Legemiddelleveranse til hjernen - Drug delivery to the brain
Legemiddeloverføring til hjernen er prosessen med å føre terapeutisk aktive molekyler over blod-hjerne-barrieren for å behandle hjernesykdommer. Dette er en kompleks prosess som må ta hensyn til den komplekse anatomien i hjernen, samt begrensningene som pålegges av de spesielle kryssene i blod-hjerne-barrieren.
Anatomi
Blod-hjerne-barrieren er dannet av spesielle, tette kryss mellom endotelcellene i hjernens blodkar. Blodkar i alt vev inneholder dette monolaget av endotelceller , men bare hjerneendotelceller har tette kryss som forhindrer passiv diffusjon av de fleste stoffer i hjernevevet . Strukturen til disse tette kryssene ble først bestemt på 1960-tallet av Tom Reese , Morris Kranovsky og Milton Brightman . Videre omgir astrocytiske "endeføtter", de terminale regionene til de astrocytiske prosessene, utsiden av hjernens kapillære endotelceller . " Astrocyttene er gliaceller begrenset til hjernen og ryggmargen og hjelper til med å opprettholde blod-hjerne-barriereegenskaper i hjerneendotelceller. .
Fysiologi
Hovedfunksjonen til blod-hjerne-barrieren er å beskytte hjernen og holde den isolert fra skadelige giftstoffer som potensielt er i blodstrømmen . Det oppnår dette på grunn av dets struktur, som det er vanlig i kroppen at strukturen definerer dens funksjon. De tette kryssene mellom endotelcellene hindrer store molekyler i tillegg til at mange ioner passerer mellom kryssrommene. Dette tvinger molekyler til å gå gjennom endotelcellene for å komme inn i hjernevevet , noe som betyr at de må passere gjennom cellemembranene i endotelcellene . På grunn av dette, er de eneste molekylene som er lett i stand til å tverrgående blod-hjerne barrieren er de som er meget lipid - løselig . Dette er ikke de eneste molekylene som kan krysse blod-hjerne-barrieren; glukose , oksygen og karbondioksid er ikke lipidløselige, men transporteres aktivt over barrieren for å støtte normal mobilfunksjon i hjernen . Det faktum at molekyler må krysse endotelcellene fullstendig, gjør dem til en perfekt barrikade for at uspesifiserte partikler kommer inn i hjernen, og jobber for å beskytte hjernen for enhver pris. Også fordi de fleste molekyler transporteres over barrieren, gjør det en veldig effektiv jobb med å opprettholde homeostase for det mest vitale organet i menneskekroppen.
Legemiddelleveranse til blod-hjerne-barrieren
På grunn av vanskeligheter for medikamenter å passere gjennom blod-hjerne-barrieren, ble det gjennomført en studie for å bestemme faktorene som påvirker stoffets evne til å krysse blod-hjerne-barrieren. I denne studien undersøkte de flere forskjellige faktorer for å undersøke diffusjon over blod-hjerne-barrieren. De brukte lipofilisitet , Gibbs adsorpsjon isoterm , en Co CMC-plott, og overflatearealet av stoffet til vann og luft. De begynte med å se på forbindelser hvis blod-hjerne- permeabilitet var kjent og merket dem enten CNS + eller CNS- for forbindelser som lett krysser barrieren og de som ikke gjorde det. De satte seg for å analysere de ovennevnte faktorene for å bestemme hva som er nødvendig for å krysse blod-hjerne-barrieren. Det de fant var litt overraskende; lipofilisitet er ikke den viktigste egenskapen for et medikament å passere gjennom barrieren. Dette er overraskende fordi man skulle tro at den mest effektive måten å få et legemiddel til å bevege seg gjennom en lipofil barriere, er å øke lipofilisiteten , det viser seg at det er en kompleks funksjon av alle disse egenskapene som gjør at et medikament kan passere gjennom blod – hjerne barriere. Undersøkelsen viste at barrieren permittivitet er "basert på måling av overflateaktivitet og som sådan tar hensyn til de molekylære egenskaper av både hydrofobe og ladede rester av molekylet av interesse". De fant at det ikke er et enkelt svar på hvilke forbindelser som krysser blod-hjerne-barrieren og hva som ikke gjør det. Snarere er den basert på den komplekse analysen av overflateaktiviteten til molekylet så vel som relativ størrelse .
Problemer med medisinlevering
Andre problemer vedvarer foruten bare å komme seg gjennom blod-hjerne-barrieren. Den første av disse er at mange ganger, selv om en forbindelse krysser barrieren, gjør den det ikke på en måte som at medikamentet er i en terapeutisk relevant konsentrasjon. Dette kan ha mange årsaker, den enkleste er at måten legemidlet ble produsert bare lar en liten mengde passere gjennom barrieren. En annen årsak til dette vil være bindingen til andre proteiner i kroppen som gjør legemidlet ineffektivt til enten å være terapeutisk aktiv eller i stand til å passere gjennom barrieren med det adhererte proteinet . Et annet problem som må tas hensyn til er tilstedeværelsen av enzymer i hjernevevet som kan gjøre stoffet inaktivt. Legemidlet kan være i stand til å passere fint gjennom membranen, men vil bli dekonstruert når det er inne i hjernevevet og gjør det ubrukelig. Alt dette er problemer som må løses og redegjøres for i forsøket på å levere effektive medikamentløsninger til hjernevevet.
Mulige løsninger
Eksosomer for å levere behandlinger over blod-hjerne-barrieren
En gruppe fra University of Oxford ledet av professor Matthew Wood hevder at eksosomer kan krysse blod-hjerne-barrieren og levere siRNA , antisense-oligonukleotider, kjemoterapeutiske midler og proteiner spesifikt til nevroner etter å ha injisert dem systemisk (i blod). Fordi disse eksosomene er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren, kan denne protokollen løse problemet med dårlig levering av medisiner til sentralnervesystemet og kurere blant annet Alzheimers, Parkinsons sykdom og hjernekreft. Laboratoriet har nylig blitt tildelt et stort nytt prosjektledende ekspert på 30 millioner euro fra 14 akademiske institusjoner, to bioteknologiske selskaper og syv farmasøytiske selskaper for å oversette konseptet til klinikken.
Pro-narkotika
Dette er prosessen med å skjule medisinsk aktive molekyler med lipofile molekyler som gjør det mulig å snike seg bedre gjennom blod-hjerne-barrieren. Legemidler kan være forkledd med flere lipofile elementer eller strukturer. Denne formen av medikamentet blir inaktiv på grunn av de lipofile molekyler, men da ville bli aktivert ved enten enzym- nedbrytning eller en annen mekanisme for fjerning av lipofile forkledning for å frigi legemidlet til den aktive formen. Det er fremdeles noen store ulemper med disse legemidlene. Den første er at pro-medikamentet kan være i stand til å passere gjennom barrieren og deretter også passere gjennom barrieren uten å frigjøre stoffet i sin aktive form. Det andre er den store størrelsen på disse typer molekyler, og det gjør det fortsatt vanskelig å passere gjennom blod-hjerne-barrieren.
Peptidmaskering
I likhet med ideen om pro-medikamenter, er en annen måte å maskere stoffets kjemiske sammensetning ved å maskere et peptids egenskaper ved å kombinere med andre molekylære grupper som er mer sannsynlig å passere gjennom blod-hjerne-barrieren. Et eksempel på dette er å bruke et kolesterylmolekyl i stedet for kolesterol som tjener til å skjule de vannløselige egenskapene til stoffet. Denne typen maskering samt hjelper til å krysse blod-hjerne-barrieren. Det kan også fungere for å maskere medikamentpeptidet fra peptid-nedbrytende enzymer i hjernen. Også et "målrettet" molekyl kan festes til stoffet som hjelper det å passere gjennom barrieren og deretter blir nedbrutt på en slik måte at stoffet kan ikke passere gjennom hjernen. Når stoffet ikke kan passere tilbake gjennom barrieren, kan stoffet konsentreres og gjøres effektivt for terapeutisk bruk. Imidlertid er det også ulemper med dette. Når stoffet er i hjernen, er det et punkt der det må nedbrytes for å forhindre overdose i hjernevevet . Også hvis legemidlet ikke kan passere gjennom blod-hjerne-barrieren, forener det doseringsspørsmålene og intens overvåking ville være nødvendig. For at dette skal være effektivt, må det være en mekanisme for fjerning av den aktive formen av medikamentet fra hjernevevet.
Reseptormedierte permabilisatorer
Dette er medikamentforbindelser som øker permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren. Ved å redusere barrierens begrensning er det mye lettere å få et molekyl til å passere gjennom det. Disse stoffene øker permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren midlertidig ved å øke det osmotiske trykket i blodet som løsner de tette kryssene mellom endotelcellene . Ved å løsne de tette kryssene kan normal injeksjon av medisiner gjennom en [IV] finne sted og være effektiv til å komme inn i hjernen. Dette må gjøres i et veldig kontrollert miljø på grunn av risikoen forbundet med disse stoffene. For det første kan hjernen bli oversvømmet med molekyler som flyter gjennom blodstrømmen som vanligvis blokkeres av barrieren. For det andre, når de tette kryssene løsner, kan hjernens homeostase også kastes, noe som kan resultere i kramper og kompromittert funksjon av hjernen.
Nanopartikler
Det mest lovende legemiddeltilførselssystemet bruker nanopartikkelavleveringssystemer , dette er systemer der stoffet er bundet til en nanopartikkel som er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren. Den mest lovende forbindelsen for nanopartiklene er Human Serum Albumin (HSA). De viktigste fordelene med dette er at partikler laget av HSA tolereres godt uten alvorlige bivirkninger, så vel som de albuminfunksjonelle gruppene kan brukes til overflatemodifisering som muliggjør spesifikt celleopptak. Disse nanopartiklene har vist seg å krysse blod-hjerne-barrieren som bærer vertsmedisiner. For å forbedre effektiviteten til nanopartikler, prøver forskere å belegge nanopartiklene for å gjøre dem mer effektive for å krysse blod-hjerne-barrieren. Studier har vist at "overmaling av [nanopartiklene] med polysorbat 80 ga doxorubicinkonsentrasjoner i hjernen på opptil 6 μg / g etter iv-injeksjon på 5 mg / kg" sammenlignet med ingen påvisbar økning i en injeksjon av legemidlet alene eller den ubelagte nanopartikkelen. Dette er veldig ny vitenskap og teknologi, så den virkelige effektiviteten av denne prosessen har ikke blitt fullstendig forstått. Uansett hvor ung forskningen er, er resultatene lovende og peker på nanoteknologi som veien videre i behandling av en rekke hjernesykdommer .
Lastet, fokusert ultralyd med mikrobobler
Mikroboblene er små "bobler" av mono-lipider som er i stand til å passere gjennom blod-hjerne-barrieren. De danner en lipofil boble som lett kan bevege seg gjennom barrieren. En barriere for dette er imidlertid at disse mikroboblene er ganske store, noe som forhindrer deres diffusjon i hjernen. Dette motvirkes av en fokusert ultralyd . Den ultralyd øker permeabiliteten av blod-hjerne-barrieren ved å bevirke innblanding i de tette forbindelsene i lokaliserte områder. Dette kombinert med mikroboblene gir et veldig spesifikt diffusjonsområde for mikroboblene , fordi de bare kan diffundere der ultralyd forstyrrer barrieren. Den hypotese og nytten av disse er muligheten for lasting av en mikroboble med et aktivt legemiddel til å diffundere gjennom barrieren og rettet mot et bestemt område. Det er flere viktige faktorer for å gjøre dette til en levedyktig løsning for levering av legemidler . Den første er at den belastede mikroboblen ikke må være vesentlig større enn den ubelastede boblen. Dette sikrer at diffusjonen vil være lik og ultralydforstyrrelsen vil være nok til å indusere diffusjon . En annen faktor som må bestemmes er stabiliteten til den lastede mikroboblen. Dette betyr at stoffet holdes helt tilbake i boblen eller er det lekkasje. Til slutt må det bestemmes hvordan stoffet skal frigjøres fra mikroboblen når den passerer gjennom blod-hjerne-barrieren. Studier har vist effektiviteten av denne metoden for å få medisiner til bestemte steder i hjernen i dyremodeller.