Cetuximab - Cetuximab
 | |
| Monoklonalt antistoff | |
|---|---|
| Type | Hele antistoff |
| Kilde | Kimærisk ( mus / menneske ) |
| Mål | EGF -reseptor |
| Kliniske data | |
| Handelsnavn | Erbitux |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Intravenøs |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Eliminering halveringstid | 114 timer |
| Identifikatorer | |
| CAS -nummer | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36 |
| Molar masse | 145 781, 92 g · mol −1 |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
Cetuximab er en epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) inhibitor medikament som brukes for behandling av metastatisk kolorektal kreft og hode- og halskreft . Cetuximab er et kimært (mus/menneske) monoklonalt antistoff gitt ved intravenøs infusjon som distribueres under handelsnavnet Erbitux i USA og Canada av legemiddelfirmaet Eli Lilly og Co. og utenfor disse landene av legemiddelfirmaet Merck KGaA . I Japan har Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb og Eli Lilly en co-distribusjon.
I juli 2009 godkjente US Food and Drug Administration (FDA) cetuximab (Erbitux) for behandling av tykktarmskreft med villtype KRAS , siden det hadde liten eller ingen effekt i tykktarmssvulster som hadde en KRAS-mutasjon (dette gjaldt også EGFR antistoff panitumumab ). Dette var den første genetiske testen som ledet behandling av kreft. I juli 2012 godkjente FDA en real time PCR følges diagnostisk test for KRAS, den TheraScreen KRAS test.
Cetuximab er godkjent for KRAS villtype metastatisk tykktarmskreft i USA og Canada ( Eli Lilly ). I Europa og resten av verden ( Merck KGaA ) er cetuximab godkjent for metastatisk tykktarmskreft i villtype RAS.
Medisinske bruksområder
En diagnostisk immunhistokjemisk analyse (EGFR pharmDx) kan brukes til å påvise EGFR -ekspresjon i tumormaterialet. Omtrent 75% av pasientene med metastatisk tykktarmskreft har en EGFR-uttrykkende svulst og anses derfor kvalifisert for behandling med cetuximab eller panitumumab , i henhold til FDAs retningslinjer. Dessverre er det bevis på at immunhistokjemisk EGFR -reseptortesting ikke forutsier respons på verken cetuximab eller panitumumab, slik at dette har blitt kalt en "misvisende biomarkør" som likevel har fått forsikringsselskaper og til og med helsesystemer til å nekte betaling for EGFR -antistoffbehandling for pasienter som mangler en positiv tumor EGFR histokjemisk test.
Kreft i hode og nakke
Cetuximab ble godkjent av FDA i mars 2006 for bruk i kombinasjon med strålebehandling for behandling av plateepitelkarsinom i hode og nakke ( SCCHN ) eller som et enkelt middel hos pasienter som tidligere har hatt platinabasert behandling.
Bivirkninger
En av de mer alvorlige bivirkningene av cetuximab-terapi er forekomsten av kviserlignende utslett . Dette utslettet fører sjelden til dosereduksjon eller avslutning av behandlingen. Det er generelt reversibelt.
Ytterligere alvorlige infusjonsreaksjoner inkluderer, men er ikke begrenset til: feber, frysninger, påkjenninger , urtikaria , kløe , utslett, hypotensjon, kvalme, oppkast, hodepine, kortpustethet, tungpustethet, angioødem, svimmelhet, anafylaksi og hjertestans. Derfor er forhåndsbehandling standard med difenhydramin (30 til 60) minutter før administrering. Andre vanlige bivirkninger inkluderer lysfølsomhet, hypomagnesemi på grunn av magnesiumsvinn, og mindre vanlig lunge- og hjertetoksisitet.
Alfa-gal allergi
Enkelte geografiske regioner har en høy grad av anafylaktiske reaksjoner på cetuximab ved første eksponering for medisinen. Dette er uvanlig fordi eksponering for allergenet må skje før utviklingen av en allergi. Færre enn 1% av befolkningen i det nordøstlige USA reagerte, mens mer enn 20% i sørøst reagerte. Den alfa-gal allergi antas å skyldes flåttbitt. Ensomme stjerneflått er hjemmehørende i områdene i USA hvor reaksjoner oppstod og ble funnet å være vektoren. Cetuximab produseres i musel myelomcellelinjen SP2/0, og inneholder alfa-gal oligosakkarid på Fab-delen av den tunge kjeden.
Virkningsmekanismen
Cetuximab er et kimært (mus/menneske) monoklonalt antistoff som binder seg til og hemmer EGFR.
KRAS -test
Den KRAS -genet koder for en liten G-protein på EGFR pathway. Cetuximab og andre EGFR -hemmere virker bare på svulster der KRAS ikke er mutert.
KRAS mutasjonsanalyse er kommersielt tilgjengelig fra en rekke laboratorier.
I juli 2009 oppdaterte US Food and Drug Administration (FDA) etikettene til to anti-EGFR monoklonale antistoffmedisiner ( panitumumab (Vectibix) og cetuximab (Erbitux)) indikert for behandling av metastatisk tykktarmskreft for å inkludere informasjon om KRAS-mutasjoner.
Studier har indikert at påvisning av KRAS -genmutasjoner hjelper leger med å identifisere pasienter som neppe vil reagere på behandling med målrettede EGFR -hemmere, inkludert cetuximab og panitumumab. Følgelig er genetisk testing for å bekrefte fravær av KRAS-mutasjoner (og dermed tilstedeværelsen av KRAS-villtypegenet) nå klinisk rutinemessig før behandling med EGFR-hemmere starter. mCRC-pasienter med villtype KRAS-svulster har vist seg å ha fordeler av en responsrate på over 60% og en redusert risiko for progresjon på over 40% ved behandling med Erbitux som første-linjeterapi. Rundt 65% av mCRC-pasientene har KRAS-villtype-genet.
Historie
Michael Sela , Ester Hurwitz og medarbeidere publiserte observasjoner om EGFR-hemning i 1988. Yeda Research, på vegne av Weizmann Institute of Science i Israel, utfordret det Aventis-eide patentet, lisensiert av Imclone , for bruk av anti- epidermal vekst faktor-reseptor -antistoffer i kombinasjon med kjemoterapi, for å bremse veksten av visse tumorer som ble inngitt i 1989 av Rhone-Poulenc-Rorer . Retten bestemte at Yeda er eneeier av patentet i USA, mens Yeda og Sanofi-Aventis eier patentets utenlandske kolleger.
Samfunn og kultur
Produksjon
- Eli Lilly and Company er ansvarlig for produksjon og levering av Erbitux i bulkform aktiv farmasøytisk ingrediens (API) for klinisk og kommersiell bruk i USA og Canada.
- Merck KGaA produserer Erbitux for forsyning på sitt territorium (utenfor USA og Canada) så vel som for Japan.
Fordeling
- Erbitux markedsføres i USA og Canada av Eli Lilly.
- Utenfor USA og Canada er Erbitux kommersialisert av Merck KGaA. Eli Lilly mottar royalty fra Merck KGaA.
- En egen avtale gir co-eksklusive rettigheter blant Merck, Bristol-Myers Squibb og Eli Lilly i Japan og utløper i 2032.
Salg
Cetuximab gis ved intravenøs behandling og koster opptil $ 30 000 for åtte ukers behandling per pasient.
Merck KGaA hadde 887 millioner euro (1,15 milliarder dollar) i Erbitux-salg i 2012, fra hode og nakke samt tarmkreft, mens Bristol-Myers Squibb genererte 702 millioner dollar i salg fra stoffet.
Erbitux var det åttende mest solgte kreftmedisinet i 2013, med et salg på 1,87 milliarder dollar.
Biosimilars
Erbitux hadde et verdensomspennende salg på 1,9 milliarder dollar i 2013, noe som gjorde det til et lukrativt mål for biosimilars -utviklere . I tillegg utløp patentbeskyttelsen for Erbitux i Europa i juni 2014, og i USA og i Japan vil beskyttelsen utløpe i 2016. Imidlertid forventes biosimilarer av Erbitux ikke før i 2018.
Fra 2014 var biosimilarer av cetuximab under utvikling av flere selskaper.
Innsidehandel
Cetuximab klarte ikke å få FDA -godkjenning i 2001, noe som førte til at aksjekursen til utvikleren ImClone falt dramatisk. Før kunngjøringen solgte flere ledere aksjer, og SEC startet en undersøkelse av innsidehandel . Dette resulterte i en mye omtalt straffesak, som resulterte i fengselsstraff for mediekjendisen Martha Stewart , ImClone administrerende direktør Samuel D. Waksal og Stewarts megler hos Merrill Lynch , Peter Bacanovic.
Forskning
Effekten av cetuximab ble undersøkt i en klinisk studie av avansert magekreft publisert i 2013; cetuximab viste ingen overlevelsesfordel.
En randomisert, kontrollert studie i fase 3 -multisenter i 2020 ledet av University College London viste at tilsetning av cetuximab til perioperativ cellegiftbehandling forverret overlevelse for pasienter med tykktarmskreft med operative levermetastaser. Med over 5 års oppfølging falt median total overlevelse (OS) fra 81 måneder for pasienter behandlet med cellegift alene før og etter leverreseksjon, til 55,4 måneder for de som også fikk cetuximab.
Referanser
Eksterne linker
- "Cetuximab" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Informasjon om Cetuximab (markedsført som Erbitux)" . US Food and Drug Administration (FDA) . 9. juli 2015.