Biosimilar - Biosimilar

En biosimilar (også kjent som follow-on biologic eller påfølgende biologisk biologisk ) er et biologisk medisinsk produkt som nesten er en identisk kopi av et originalt produkt som er produsert av et annet selskap. Biosimilars er offisielt godkjente versjoner av originale "innovator" -produkter og kan produseres når det originale produktets patent utløper. Henvisning til innovatørproduktet er en integrert del av godkjenningen.

I motsetning til med generiske legemidler av den mer vanlige typen med små molekyler , viser biologer generelt høy molekylær kompleksitet og kan være ganske følsomme for endringer i produksjonsprosesser. Til tross for denne heterogeniteten, må alle biofarmaka , inkludert biosimilarer, opprettholde konsistent kvalitet og klinisk ytelse gjennom hele livssyklusen.

Narkotikarelaterte myndigheter som EUs European Medicines Agency (EMA), USAs Food and Drug Administration (FDA) og Health Products and Food Branch of Health Canada holder sin egen veiledning om krav for demonstrasjon av lignende biologiske to biologiske produkter når det gjelder sikkerhet og effekt. I følge dem viser analytiske studier at det biologiske produktet er svært likt referanseproduktet, til tross for mindre forskjeller i klinisk inaktive komponenter, dyreforsøk (inkludert vurdering av toksisitet) og en eller flere kliniske studier (inkludert vurdering av immunogenisitet og farmakokinetikk eller farmakodynamikk ). De er tilstrekkelige til å demonstrere sikkerhet, renhet og styrke i ett eller flere hensiktsmessige bruksforhold som referanseproduktet er lisensiert for og beregnet på å brukes og som det søkes lisensiering for for det biologiske produktet.

The World Health Organization (WHO) publiserte sin "Retningslinjer for vurdering av lignende bioterapeutiske produkter (SBPS)" i 2009. Hensikten med dette dokumentet er å gi en internasjonal norm for evaluering biosimilars.

EMA har gitt markedsføringstillatelse for mer enn 50 biosimilarer siden 2006 (første godkjente biosimilar Somatropin (veksthormon)). Den første biosimilaren til et monoklonalt antistoff som ble godkjent over hele verden, var et biosimilar av infliximab i EU i 2013. 6. mars 2015 godkjente FDA USAs første biosimilære produkt, biosimilaren til filgrastim kalt filgrastim-sndz (handelsnavn Zarxio ) av Sandoz .

Godkjenningsprosesser

OSS

I USA mente Food and Drug Administration (FDA) at det var nødvendig med ny lovgivning for å kunne godkjenne biosimilarer til de biologiske stoffene som opprinnelig ble godkjent gjennom PHS Act -banen. Ytterligere høringer i kongressen har blitt avholdt. 17. mars 2009 ble Pathway for Biosimilars Act introdusert i huset. Se Library of Congress -nettstedet og søk HR 1548 i 111th Congress Session. Siden 2004 har FDA holdt en serie offentlige møter om biosimilarer.

FDA fikk myndighet til å godkjenne biosimilarer (inkludert utskiftbare som kan byttes ut med referanseproduktet) som en del av lov om pasientbeskyttelse og rimelig omsorg som ble undertegnet av president Obama 23. mars 2010.

FDA har tidligere godkjent biologiske produkter ved bruk av sammenlignbarhet, for eksempel Omnitrope i mai 2006, men dette som Enoxaparin var også et referanseprodukt, Genotropin , opprinnelig godkjent som et biologisk legemiddel under FD & C Act.

6. mars 2015 fikk Zarxio den første godkjenningen av FDA. Sandoz's Zarxio ligner biogeneralt på Amgen's Neupogen (filgrastim), som opprinnelig ble lisensiert i 1991. Dette er det første produktet som ble godkjent under loven om biologisk priskonkurranse og innovasjon fra 2009 (BPCI Act), som ble vedtatt som en del av Affordable Healthcare Handling. Men Zarxio ble godkjent som et biosimilar, ikke som et utskiftbart produkt, konstaterer FDA. Og i henhold til BPCI -loven kan bare en biolog som er godkjent som "utskiftbar", erstattes av referanseproduktet uten inngrep fra helsepersonell som foreskrev referanseproduktet. FDA sa at godkjenningen av Zarxio er basert på gjennomgang av bevis som inkluderte strukturell og funksjonell karakterisering, data fra dyreforsøk, menneskelige farmakokinetiske og farmakodynamiske data, kliniske immunogenisitetsdata og andre kliniske sikkerhets- og effektivitetsdata som viser at Zarxio er biosliknende med Neupogen.

I mars 2020 er det planlagt at de fleste proteinprodukter som ble godkjent som legemiddelprodukter (inkludert hvert insulin som for øyeblikket er på markedet fra desember 2019) åpnes for biosimilær og utskiftbar konkurranse i USA. Imidlertid er "kjemisk syntetiserte polypeptider" ekskludert fra denne overgangen, noe som betyr at et produkt som faller innenfor denne kategorien ikke vil kunne komme på markedet som et biosimilært eller utskiftbart produkt, men må komme til markedet under en annen sti.

Bakgrunn

Kloning av humant genetisk materiale og utvikling av in vitro biologiske produksjonssystemer har tillatt produksjon av praktisk talt ethvert rekombinant DNA -basert biologisk stoff for eventuell utvikling av et legemiddel. Monoklonal antistoffteknologi kombinert med rekombinant DNA-teknologi har banet vei for skreddersydde og målrettede medisiner. Gen- og cellebaserte terapier dukker opp som nye tilnærminger.

Rekombinante terapeutiske proteiner er av kompleks natur (sammensatt av en lang kjede av aminosyrer, modifiserte aminosyrer, derivatisert av sukkerdeler, brettet ved komplekse mekanismer). Disse proteinene er laget i levende celler (bakterier, gjær, dyr eller menneskelige cellelinjer). De endelige egenskapene til et legemiddel som inneholder et rekombinant terapeutisk protein er i stor grad bestemt av prosessen de produseres gjennom: valg av celletype, utvikling av den genetisk modifiserte cellen for produksjon, produksjonsprosess, rensingsprosess, formulering av terapeutisk protein til et stoff.

Etter utløpet av patentet på godkjente rekombinante legemidler (f.eks. Insulin , humant veksthormon , interferoner , erytropoietin , monoklonale antistoffer og mer) kan ethvert annet bioteknologiselskap utvikle og markedsføre disse biologiske stoffene (altså kalt biosimilarer).

Det typiske referanseproduktet har gjennomgått mange endringer i produksjonsprosessene, og slike endringer i produksjonsprosessen (alt fra en endring i leverandøren av cellekulturmedier til nye rensemetoder eller nye produksjonssteder) ble underbygget med passende data og ble godkjent av EMA.

Det nåværende konseptet for utvikling av biosimilære mAbs følger prinsippet om at en omfattende toppmoderne fysikalsk-kjemisk, analytisk og funksjonell sammenligning av molekylene kompletteres med komparative ikke-kliniske og kliniske data som etablerer ekvivalent effekt og sikkerhet i en klinisk "modell" indikasjon som er mest følsom for å oppdage mindre forskjeller (hvis disse eksisterer) mellom biosimilaren og referansen mAb også på klinisk nivå.

Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) har erkjent dette faktum, noe som har resultert i etableringen av begrepet "biosimilar" i erkjennelse av at, mens biosimilar produkter er lik det opprinnelige produktet, de er ikke akkurat det samme.

Opprinnelig førte kompleksiteten til biologiske molekyler til forespørsler om betydelige effekt- og sikkerhetsdata for en biosimilar godkjenning. Dette har gradvis blitt erstattet med en større avhengighet av analyser, fra kvalitet til klinisk, som viser analysefølsomhet tilstrekkelig til å oppdage noen signifikant forskjell i dose. Sikker anvendelse av biologiske midler er imidlertid avhengig av en informert og hensiktsmessig bruk av helsepersonell og pasienter. Innføring av biosimilarer krever også en spesialdesignet plan for legemiddelovervåking . Det er vanskelig og kostbart å gjenskape biologiske stoffer fordi de komplekse proteinene er avledet fra levende organismer som er genetisk modifiserte. I kontrast kan små molekylmedisiner som består av en kjemisk basert forbindelse lett replikeres og er betydelig billigere å reprodusere. For å bli offentliggjort må biosimilarer være så nær som identiske med det biologiske produktet som er innovatøren, basert på data samlet gjennom kliniske, dyre, analytiske studier og konformasjonsstatus.

Vanligvis, når et legemiddel er utgitt på markedet av FDA, må det revurderes for sikkerhet og effekt en gang hver sjette måned i det første og andre året. Etterpå utføres revurderinger årlig, og resultatet av vurderingen bør rapporteres til myndigheter som FDA. Biosimilars er pålagt å gjennomgå farmakovigilans (PVG) forskrifter som sitt referanseprodukt. Derfor må biosimilarer som er godkjent av EMA (European Medicines Agency) sende inn en risikostyringsplan (RMP) sammen med markedsføringsapplikasjonen og må levere regelmessige sikkerhetsoppdateringsrapporter etter at produktet er på markedet. RMP inkluderer sikkerhetsprofilen til legemidlet og foreslår potensielle farmakovigilansstudier.

Flere PK -studier, for eksempel studier utført av Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), har blitt utført under forskjellige forhold; Antistoffer fra et opprinnelsesprodukt kontra antistoffer fra et biosimilar; kombinasjonsterapi og monoterapi; forskjellige sykdommer, etc. med det formål å verifisere sammenlignbarheten i biosykologiens farmakokinetikk med referansemedisinen i en tilstrekkelig sensitiv og homogen populasjon.

Nomenklatur

I EU er det ikke nødvendig med en unik identifikator for et biosimilar medisinprodukt, da de samme reglene følges som for alle biologiske stoffer.

USA bestemte seg for en annen tilnærming, som krever tildeling av et fires bokstavs suffiks til det ikke-proprietære navnet på det originale produktet for å skille mellom innovatormedisiner og deres biosimilarer. Australia og Japan har lignende krav. Suffiks -tilnærmingen har blitt kritisert på grunn av å kompromittere INN -systemet og forsinke markedsføringen av biosimilarer.

En versjon av suffikset på fire bokstaver er blitt foreslått til WHO som den biologiske kvalifikatoren (BQ). Det er ikke en del av INN , men foreslås administrert under samme register. Rapporten 1 fra WHO -ekspertkonsultasjonen i mai 2017 om forbedring av tilgang til og bruk av lignende bioterapeutiske produkter, publisert i oktober 2017, avslørte på side 4 at "etter resultatet fra møtet:" Det ble ikke oppnådd enighet om WHO skulle fortsette med BQ ... WHO vil ikke fortsette med dette for øyeblikket. "

EU -godkjenning av biosimilarer

forente stater

BPCI -loven

Den Biologics priskonkurranse og Innovasjon Act of 2009 (BPCI loven) ble opprinnelig sponset og introdusert den 26. juni 2007 ved Senator Edward Kennedy (D-MA). Den ble formelt vedtatt under lov om pasientbeskyttelse og rimelig omsorg (PPAC Act), undertegnet av president Barack Obama 23. mars 2010. BPCI -loven var en endring av Public Health Service Act (PHS Act) for å lage en forkortet godkjenningsvei for biologiske produkter som er påvist å være svært like (biosimilar) som et Food and Drug Administration (FDA) godkjent biologisk produkt. BPCI-loven ligner, konseptuelt, på Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act fra 1984 (også referert til som "Hatch-Waxman Act") som skapte godkjenning av biologisk legemiddel gjennom Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FFD & C) Handling). BPCI Act er i samsvar med FDAs mangeårige policy om å tillate passende avhengighet av det som allerede er kjent om et legemiddel, og sparer derved tid og ressurser og unngår unødvendig duplisering av mennesker eller dyreforsøk. FDA har gitt ut totalt fire utkast til retningslinjer relatert til biosimilar eller videreutvikling av biologiske stoffer. Ved utgivelsen av de tre første veiledningsdokumentene holdt FDA en offentlig høring 11. mai 2012.

I 2018 ga FDA ut en Biosimilars handlingsplan for å implementere forskrifter fra BPCI, inkludert å begrense misbruk av Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) system for eviggrønne og overgang av insulin og humant veksthormon til regulering som biologiske fremfor medisiner.

USAs godkjente biosimilarer

Forslag til reformer

I USA har biosimilarer ikke hatt forventet innvirkning på prisene, noe som førte til et forslag om prisregulering i 2019 etter en eksklusivitetsperiode. Et annet forslag krever at opphavsmenn deler de underliggende cellelinjene .

I 2019 ville den foreslåtte loven om biologisk patentgjennomsiktighet hjelpe til med å adressere eviggrønne " patentskårer " ved å kreve at alle patenter som beskytter et biosimilære, avsløres.

Biosimilars har funnet det vanskelig å få markedsandeler, noe som førte biosimilar utvikleren Pfizer å saksøke Johnson & Johnson i løpet av konkurransebegrensende avtaler med pensjons apotek ledere som bundle rabatter; disse kalles noen ganger "rabattveggen", og rabattene er generelt utilgjengelige for kundene.

En foreslått regel som påvirker Medicare / Medicaid -påmeldte kunngjort senere i 2019 En foreslått lov med tittelen Prescription Pricing for People Act fra 2019 ble introdusert og ba FTC undersøke rabatt. I 2019 vitnet farmasøytiske administrerende direktører for en senatskomité, der selskaper var uenige om biosilignende konkurransereform. Husets overvåkingskomite og finansutvalget i senatet holdt begge høringer tidlig i 2019.

Markedsimplikasjoner

Den 2012-2019 patent klippen . Periode med markedseksklusivitet frem til dato for patentutløp for de ti mest solgte biologene for 2011. *Enbrel har fått godkjenning i 2011 for et patent som ble arkivert i 1995, og forlenget patentlevetiden med ytterligere 17 år.

De juridiske kravene til godkjenningsveier, sammen med de kostbare produksjonsprosessene, eskalerer utviklingskostnadene for biosimilarer som kan være mellom $ 75– $ 250 millioner per molekyl. Denne adgangsbarrieren for markedet påvirker ikke bare selskapene som er villige til å produsere dem, men kan også forsinke tilgjengeligheten av rimelige alternativer for offentlige helseinstitusjoner som subsidierer behandling for sine pasienter. Selv om biosimilarmarkedet stiger, vil prisfallet for biologiske legemidler med risiko for patentutløp ikke være like stort som for andre generiske legemidler; Faktisk har det blitt anslått at prisen for biosimilære produkter vil være 65% -85% av opphavsmennene. Biosimilars trekker markedets oppmerksomhet siden det er en kommende patent klippe , noe som vil sette nesten 36% av $ 140 milliarder marked for biologiske legemidler i fare (som i 2011), dette vurderer bare de 10 solgte produkter.

Det globale biosimilarmarkedet var på 1,3 milliarder dollar i 2013 og forventes å nå 35 milliarder dollar innen 2020 drevet av patentutløpet av ytterligere ti blockbuster biologiske legemidler.

Selskaper

Noen selskaper (i noen tilfeller datterselskaper) har en tendens til å operere som generiske legemiddelprodusenter , med store selskaper, inkludert Teva , Mylan og Sandoz, og kan også utvide dette fokuset til biosimilarer. Sandoz, for eksempel, introduserte det første biosimilaren i USA, og planlegger å introdusere et annet i 2020. Nyere selskaper som India-baserte Cadila Pharmaceuticals , Sun Pharma , Aurobindo Pharma , Lupin og Dr. Reddy's Laboratories samt Canada-baserte Apotex har delt andel i tradisjonelle generika, noe som har fått eldre selskaper til å flytte fokus til komplekse legemidler som biosimilarer.

Referanser

Videre lesning

• Udpa N, Million RP (januar 2016). "Monoklonale antistoffbiosimilarer". Naturanmeldelser. Drug Discovery . 15 (1): 13–4. doi : 10.1038/nrd.2015.12 . PMID  26678619 . S2CID  27954836 .
• Jelkmann W (oktober 2010). "Biosimilar epoetins og andre" follow-on "biologics: oppdatering om de europeiske erfaringene" . American Journal of Hematology . 85 (10): 771–80. doi : 10.1002/ajh.21805 . PMID  20706990 . S2CID  205293428 .
• "Ny guide for biosimilære medisiner for helsepersonell" . Utarbeidet i fellesskap av European Medicines Agency og European Commission . Hentet 10. mai 2017 .
• https://www.pbs.org/newshour/bb/whats-keeping-generic-version-biologic-drugs-us-market/
• Therapeutics, Initiative (november 2019). "Biosimilars eller Biologics: Hva er forskjellen?" . Terapeutisk brev 123 .

Eksterne linker

• Oversikt over Biosimilar Products US Food and Drug Administration
• Biosimilar Regulatory Review and Approval US Food and Drug Administration
• Utskiftbare biologiske produkter US Food and Drug Administration