Difenhydramin - Diphenhydramine

Difenhydramin

Kliniske data
Uttale	/ ˌ d aɪ f ɛ n h aɪ d r ə m jeg n /
Handelsnavn	Benadryl , Unisom, Nytol , andre
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682539
graviditet kategori
avhengighet ansvar	Veldig lav
Veier administrasjon	Ved munn , intramuskulær injeksjon , intravenøs , aktuell , rektal
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	40–60%
Proteinbinding	98–99%
Metabolisme	Lever ( CYP2D6 , andre)
Eliminering halveringstid	Rekkevidde: 2,4–13,5  timer
Utskillelse	Urin : 94% avføring : 6%
Identifikatorer
IUPAC navn 2- (difenylmetoksy) -N , N- dimetyletanamin
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.360
Kjemiske og fysiske data
Formel	C 17 H 21 N O
Molar masse	255,355 g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
SMIL O (CCN (C) C) C (c1ccccc1) c2ccccc2
InChI InChI = 1S/C17H21NO/c1-18 (2) 13-14-19-17 (15-9-5-3-6-10-15) 16-11-7-4-8-12-16/h3- 12,17H, 13-14H2,1-2H3 Y Nøkkel: ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Y
NY (hva er dette?) (bekreft)

Difenhydramin er et antihistamin som hovedsakelig brukes til å behandle allergi . Det kan også brukes mot søvnløshet , symptomer på forkjølelse , tremor ved parkinsonisme og kvalme . Det brukes gjennom munnen, injeksjon i en vene , injeksjon i en muskel eller påføres huden . Maksimal effekt er vanligvis rundt to timer etter en dose, og effektene kan vare i opptil syv timer.

Vanlige bivirkninger inkluderer søvnighet, dårlig koordinasjon og urolig mage. Bruken er ikke anbefalt hos små barn eller eldre. Det er ingen klar risiko for skade ved bruk under graviditet ; bruk under amming anbefales imidlertid ikke. Det er en første generasjon H ₁ -antihistamin og etanolamin og virker ved å blokkere visse effekter av histamin . Difenhydramin er også et antikolinerge middel .

Difenhydramin ble først laget av George Rieveschl og kom i kommersiell bruk i 1946. Det er tilgjengelig som en generisk medisin . Den selges blant annet under handelsnavnet Benadryl . I 2017 var det den 241. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn to millioner resepter.

Medisinske bruksområder

Difenhydramintabletter

Difenhydramin er en første generasjons antihistamin som brukes til å behandle en rekke tilstander, inkludert allergiske symptomer og kløe , forkjølelse , søvnløshet , reisesyke og ekstrapyramidale symptomer . Difenhydramin har også lokalbedøvende egenskaper, og har blitt brukt som sådan hos mennesker som er allergiske mot vanlige lokalbedøvelsesmidler som lidokain .

Allergi

Difenhydramin er effektivt for behandling av allergier. Fra 2007 var det det mest brukte antihistaminet for akutte allergiske reaksjoner på akuttmottaket.

Ved injeksjon brukes det ofte i tillegg til epinefrin for anafylaksi , selv om bruken til dette formålet fra 2007 ikke var blitt studert ordentlig. Bruken anbefales bare når akutte symptomer er bedret.

En flaske aktuell "Itch-Stopping Gel" difenhydramin

Aktuelle formuleringer av difenhydramin er tilgjengelige, inkludert kremer, lotioner, geler og spray. Disse brukes til å lindre kløe og har fordelen av å forårsake færre systemiske effekter ( f.eks . Døsighet) enn orale former.

Bevegelsesforstyrrelser

Difenhydramin brukes til å behandle akatisi og Parkinsons sykdom -lignende ekstrapyramidale symptomer forårsaket av antipsykotika . Det brukes også til å behandle akutt dystoni inkludert torticollis og okulogyrisk krise forårsaket av første generasjons antipsykotika.

Søvn

På grunn av dets beroligende egenskaper, er difenhydramin mye brukt i søvnhjelpemidler uten resept. Legemidlet er en ingrediens i flere produkter som selges som søvnhjelpemidler, enten alene eller i kombinasjon med andre ingredienser som acetaminophen (paracetamol) i Tylenol PM eller ibuprofen i Advil PM . Difenhydramin kan forårsake mindre psykologisk avhengighet. Difenhydramin har også blitt brukt som et angstdempende middel .

Difenhydramin har også blitt brukt på resept av foreldre i et forsøk på å få barna til å sove eller forbli beroliget på langdistansefly. Dette har blitt møtt med kritikk, både av leger og medlemmer av flybransjen, ettersom beroligende unge passasjerer kan sette dem i fare hvis flyet møter en nødssituasjon og de ikke klarer å reagere på situasjonen effektivt, og stoffets bivirkninger, spesielt sjansen for en paradoksal reaksjon , kan føre til at enkelte individer blir hyperaktive i stedet for bedøvede. Etikken for denne bruken er også blitt utfordret, med Seattle Children's Hospital som i en artikkel fra 2009 argumenterte for at 'Bruk av medisiner for din bekvemmelighet er aldri en indikasjon på medisinering hos et barn.'

Doser av difenhydramin som har blitt brukt til søvn varierer fra 12,5 til 100 mg, med en typisk dose på 50 mg.

Kvalme

Difenhydramin har også antiemetiske egenskaper, noe som gjør det nyttig for behandling av kvalme som oppstår ved svimmelhet og reisesyke.

Spesielle populasjoner

Difenhydramin anbefales ikke for personer eldre enn 60 eller barn under seks år, med mindre en lege er konsultert. Disse populasjonene bør behandles med andre generasjons antihistaminer som loratadin , desloratadin , fexofenadin , cetirizin , levocetirizin og azelastin . På grunn av sine sterke antikolinerge effekter, er difenhydramin på øllisten over legemidler som skal unngås hos eldre.

Difenhydramin er kategori B i FDA -klassifiseringen av legemiddelsikkerhet under graviditet . Det skilles også ut i morsmelk. Det forventes at lave doser difenhydramin tatt av og til ikke vil ha noen negative effekter på spedbarn som ammes. Store doser eller langvarig bruk kan påvirke barnet eller redusere tilførsel av morsmelk, spesielt når det kombineres med sympatomimetiske legemidler som pseudoefedrin eller før amming. En enkelt sengetidsdose etter dagens siste fôring kan minimere eventuelle skadelige effekter av medisinen på babyen og på melketilførselen. Likevel er ikke-beroligende antihistaminer det foretrukne alternativet.

Paradoksale reaksjoner på difenhydramin har blitt dokumentert, spesielt blant barn, og det kan forårsake eksitasjon i stedet for sedasjon.

Aktuelt difenhydramin brukes noen ganger spesielt for personer på hospice. Denne bruken er uten indikasjon, og topisk difenhydramin bør ikke brukes som behandling mot kvalme fordi forskning ikke indikerer at denne behandlingen er mer effektiv enn alternativer.

Det var ingen dokumenterte tilfeller av klinisk tydelig akutt leverskade forårsaket av normale doser difenhydramin.

Bivirkninger

Den mest fremtredende bivirkningen er sedasjon. En typisk dose skaper nedsatt kjøring, tilsvarende et alkoholnivå i blodet på 0,10, som er høyere enn grensen på 0,08 for de fleste fyllekjøringslovene.

Difenhydramin er et kraftig antikolinerge middel og potensielt deliriant i høyere doser. Denne aktiviteten er ansvarlig for bivirkningene av tørr munn og svelg, økt hjertefrekvens , pupillvidelse , urinretensjon , forstoppelse og ved høye doser hallusinasjoner eller delirium . Andre bivirkninger inkluderer motorisk svekkelse ( ataksi ), rødmet hud, tåkesyn på nært hold på grunn av mangel på overnatting ( cycloplegia ), unormal følsomhet for sterkt lys ( fotofobi ), sedasjon , konsentrasjonsvansker, kortsiktig hukommelsestap , synsforstyrrelser, uregelmessig pust, svimmelhet , irritabilitet, kløende hud, forvirring , økt kroppstemperatur (generelt i hender og/eller føtter), midlertidig erektil dysfunksjon og irritabilitet, og selv om det kan brukes til å behandle kvalme, kan høyere doser forårsake oppkast. Difenhydramin i overdose kan av og til føre til forlengelse av QT .

Noen individer opplever en allergisk reaksjon på difenhydramin i form av elveblest .

Tilstander som rastløshet eller akatisi kan forverres fra økte nivåer av difenhydramin, spesielt med fritidsdoser. Normale doser difenhydramin, som andre første generasjons antihistaminer , kan også forverre symptomene på rastløse bensyndrom . Ettersom difenhydramin metaboliseres i stor utstrekning av leveren , bør forsiktighet utvises når legemidlet gis til personer med nedsatt leverfunksjon.

Antikolinerg bruk senere i livet er forbundet med økt risiko for kognitiv tilbakegang og demens blant eldre mennesker.

Overdose

Difenhydramin er et av de mest misbrukte stoffene i USA. Hvis den ikke behandles i tide, kan akutt difenhydraminforgiftning ha alvorlige og potensielt dødelige konsekvenser. Overdoseringssymptomer kan omfatte:

Akutt forgiftning kan være dødelig og føre til kardiovaskulær kollaps og død på 2–18 timer, og behandles generelt med en symptomatisk og støttende tilnærming. Diagnose av toksisitet er basert på historie og klinisk presentasjon, og generelt er spesifikke nivåer ikke nyttige. Flere nivåer av bevis indikerer sterkt difenhydramin (tilsvarende klorfeniramin ) kan blokkere det forsinkede likeretter kaliumkanal og, som en konsekvens, forlenge QT-intervallet , som fører til hjertearytmier slik som torsades de pointes . Ingen spesifikk motgift for difenhydramintoksisitet er kjent, men det antikolinerge syndromet har blitt behandlet med fysostigmin for alvorlig delirium eller takykardi. Benzodiazepiner kan administreres for å redusere sannsynligheten for psykose , uro og anfall hos mennesker som er utsatt for disse symptomene.

Interaksjoner

Alkohol kan øke døsigheten forårsaket av difenhydramin.

Farmakologi

Farmakodynamikk

Difenhydramin, mens tradisjonelt kjent som en antagonist , virker primært som en invers agonist for histamin H- ₁ -reseptoren . Det er medlem av etanolamin -klassen av antihistaminergiske midler. Ved å reversere effekten av histamin på kapillærene , kan det redusere intensiteten av allergiske symptomer . Det krysser også blod -hjerne -barrieren og plager omvendt H ₁ -reseptorene sentralt . Virkningene på sentrale H ₁ -reseptorer forårsaker døsighet.

Som mange andre første generasjons antihistaminer, er difenhydramin også et sterkt antimuskarinikum (en konkurrerende antagonist av muskarine acetylkolinreseptorer ), og som sådan kan det ved høye doser forårsake antikolinerg syndrom . Nytten av difenhydramin som et antiparkinsonmiddel er resultatet av dets blokkerende egenskaper på de muskarine acetylkolinreseptorene i hjernen.

Difenhydramin fungerer også som en intracellulær natriumkanalblokker , som er ansvarlig for dets handlinger som lokalbedøvelse . Difenhydramin har også vist seg å hemme gjenopptaket av serotonin . Det har vist seg å være en potensiator for analgesi indusert av morfin , men ikke av endogene opioider , hos rotter. Legemidlet har også vist seg å virke som en hemmer av histamin N-metyltransferase (HNMT).

Farmakokinetikk

Oral biotilgjengelighet av difenhydramin er i området 40% til 60%, og maksimal plasmakonsentrasjon oppstår omtrent 2 til 3 timer etter administrering.

Den primære metaboliseringsveien er to påfølgende demetyleringer av det tertiære aminet . Det resulterende primære amin oksideres ytterligere til karboksylsyren . Difenhydramin metaboliseres av cytokrom P450 -enzymene CYP2D6 , CYP1A2 , CYP2C9 og CYP2C19 .

Den halveringstid av difenhydramin er ikke fullstendig klarlagt, men ser ut til å variere mellom 2,4 og 9,3 timer hos friske voksne. En gjennomgang av farmakokinetikken for antihistamin fra 1985 fant at eliminasjonshalveringstiden for difenhydramin varierte mellom 3,4 og 9,3 timer i fem studier, med en median eliminasjonshalveringstid på 4,3 timer. En påfølgende studie fra 1990 fant at eliminasjonshalveringstiden for difenhydramin var 5,4 timer hos barn, 9,2 timer hos unge voksne og 13,5 timer hos eldre. En studie fra 1998 fant en halveringstid på 4,1 ± 0,3 timer hos unge menn, 7,4 ± 3,0 timer hos eldre menn, 4,4 ± 0,3 timer hos unge kvinner og 4,9 ± 0,6 timer hos eldre kvinner. I en studie fra 2018 på barn og ungdom var halveringstiden til difenhydramin 8 til 9 timer.

Kjemi

Difenhydramin er et difenylmetan -derivat . Analoger av difenhydramin omfatter orfenadrin , et antikolinergikum , nefopam , et analgetikum , og tofenacin , et antidepressivt middel .

Deteksjon i kroppsvæsker

Difenhydramin kan kvantifiseres i blod, plasma eller serum. Gaskromatografi med massespektrometri (GC-MS) kan brukes med elektronionisering på full skannemodus som en screeningtest. GC-MS eller GC-NDP kan brukes til kvantifisering. Hurtige urinmedikamentskjermer ved bruk av immunanalyser basert på prinsippet om konkurrerende binding kan vise falske positive metadonresultater for personer som har fått i seg difenhydramin. Kvantifisering kan brukes til å overvåke terapien, bekrefte en forgiftningsdiagnose hos mennesker som er innlagt på sykehus, gi bevis for en nedsatt kjørestopp eller bistå i en dødsetterforskning.

Historie

Difenhydramin ble oppdaget i 1943 av George Rieveschl , en tidligere professor ved University of Cincinnati . I 1946 ble det den første reseptbelagte antihistaminen godkjent av den amerikanske FDA.

På 1960 -tallet ble det funnet at difenhydramin svakt hemmer gjenopptak av nevrotransmitteren serotonin . Denne oppdagelsen førte til et søk etter levedyktige antidepressiva med lignende strukturer og færre bivirkninger, som kulminerte med oppfinnelsen av fluoksetin (Prozac), en selektiv serotoninopptakshemmere (SSRI). Et lignende søk hadde tidligere ført til syntese av det første SSRI, zimelidin , fra bromfeniramin , også et antihistamin.

Samfunn og kultur

Difenhydramin anses å ha begrenset misbrukspotensial i USA på grunn av sin potensielt alvorlige bivirkningsprofil og begrensede euforiske effekter, og er ikke et kontrollert stoff. Siden 2002 har den amerikanske FDA krevd spesiell merkingsadvarsel mot bruk av flere produkter som inneholder difenhydramin. I noen jurisdiksjoner er difenhydramin ofte tilstede i prøver etter døden som ble samlet under undersøkelse av plutselige spedbarnsdødsfall; stoffet kan spille en rolle i disse hendelsene.

Difenhydramin er blant forbudte og kontrollerte stoffer i Zambia , og reisende rådes til ikke å ta stoffet inn i landet. Flere amerikanere har blitt arrestert av den zambiske legemiddelkontrollkommisjonen for besittelse av Benadryl og andre reseptfrie medisiner som inneholder difenhydramin.

Fritidsbruk

Selv om difenhydramin er mye brukt og generelt ansett for å være trygt for sporadisk bruk, har flere tilfeller av misbruk og avhengighet blitt dokumentert. Fordi stoffet er billig og selges over disk i de fleste land, er ungdom uten tilgang til mer ettertraktede, ulovlige rusmidler spesielt utsatt. Personer med psykiske problemer-spesielt de med schizofreni- er også utsatt for misbruk av stoffet, som administreres selv i store doser for å behandle ekstrapyramidale symptomer forårsaket av bruk av antipsykotika .

Fritidsbrukere rapporterer beroligende effekter, mild eufori og hallusinasjoner som ønsket effekt av stoffet. Forskning har vist at antimuskariniske midler , som difenhydramin, "kan ha antidepressiva og humørhevende egenskaper". En studie utført på voksne menn med en historie med beroligende misbruk, fant at personer som ble administrert en høy dose (400 mg) difenhydramin rapporterte et ønske om å ta stoffet igjen, til tross for at de også rapporterte negative effekter, for eksempel konsentrasjonsvansker, forvirring, skjelvinger , og tåkesyn.

I 2020 dukket det opp en internettutfordring på sosiale medier -plattformen TikTok som involverte bevisst overdosering av difenhydramin; kalt Benadryl -utfordringen , krever utfordringen at deltakerne overdoser Benadryl for å filme de resulterende psykoaktive effektene, og har vært involvert i flere sykehusinnleggelser og minst ett dødsfall.

Navn

Difenhydramin markedsføres under handelsnavnet Benadryl av McNeil Consumer Healthcare i USA, Canada og Sør -Afrika. Handelsnavn i andre land inkluderer Dimedrol , Daedalon og Nytol . Det er også tilgjengelig som en generisk medisin .

Procter & Gamble markeder en over-the-counter formuleringen av difenhydramin som en hjelp til å sovne under merke ZzzQuil. I 2014 omsatte dette produktet for over 120 millioner dollar og hadde en andel på 29,3% av markedskategorien for søvnhjelp på 411 millioner dollar.

Se også

• Benzydamin
• Dramamin
• Prometazin

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker

• Drugs.com: Difenhydramin
• "Difenhydramin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.