Eksitotoksisitet - Excitotoxicity

Lav Ca 2+ -buffering og eksitotoksisitet under fysiologisk stress og patofysiologiske forhold i motorneuron (MN). Lav Ca 2+ buffering ved amyotrofisk lateral sklerose (ALS) sårbar hypoglossal MN utsetter mitokondrier for høyere Ca 2+ belastninger sammenlignet med høyt bufrede celler. Under normale fysiologiske forhold åpner nevrotransmitteren glutamat-, NMDA- og AMPA -reseptorkanaler og spenningsavhengige Ca 2+ -kanaler(VDCC) med høy glutamatfrigivelse, som tas opp igjen av EAAT1 og EAAT2. Dette resulterer i en liten økning i intracellulært kalsium som kan bufres i cellen. Ved ALS fører en lidelse i glutamatreseptorkanalene til høy kalsiumledningsevne, noe som resulterer i høye Ca 2+ belastninger og økt risiko for mitokondriell skade. Dette utløser mitokondriell produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), som deretter hemmer glial EAAT2 -funksjonen. Dette fører til ytterligere økning i glutamatkonsentrasjonen ved synapsen og ytterligere økning i postsynaptiske kalsiumnivåer, noe som bidrar til den selektive sårbarheten til MN i ALS. Jaiswal et al ., 2009.

I eksitotoksisitet , nerveceller lide skade eller død når nivåene av ellers nødvendige og sikre neurotransmittere , slik som glutamat , α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) , eller N-metyl-D-asparaginsyre syre (NMDA) blir patologisk høy, noe som resulterer i overdreven stimulering av reseptorer . For eksempel, når glutamatreseptorer som NMDA -reseptoren eller AMPA -reseptoren støter på for høye nivåer av eksitatorisk nevrotransmitter glutamat, kan det oppstå betydelig neuronal skade. Overflødig glutamat lar høye nivåer av kalsiumioner (Ca 2+ ) komme inn i cellen . Ca 2+ tilstrømning til celler aktiverer en rekke enzymer, inkludert fosfolipaser , endonukleaser og proteaser som calpain . Disse enzymene fortsetter å skade cellestrukturer som komponenter i cytoskjelettet , membranen og DNA. I utviklede, komplekse adaptive systemer som biologisk liv må det forstås at mekanismer sjelden, om noen gang, er forenklet direkte. For eksempel induserer NMDA i subtoksiske mengder neuronal overlevelse til ellers toksiske nivåer av glutamat.

Eksitotoksisitet kan være involvert i kreft , ryggmargsskade , hjerneslag , traumatisk hjerneskade , hørselstap (gjennom støyovereksponering eller ototoksisitet ) og i nevrodegenerative sykdommer i sentralnervesystemet som multippel sklerose , Alzheimers sykdom , amyotrofisk lateral sklerose (ALS) , Parkinsons sykdom , alkoholisme , alkoholuttak eller hyperammonemi og spesielt over-rask benzodiazepinuttak , og også Huntingtons sykdom . Andre vanlige tilstander som forårsaker overdreven glutamatkonsentrasjon rundt nevroner er hypoglykemi . Blodsukker er den primære metoden for fjerning av glutamat fra inter-synaptiske mellomrom på NMDA- og AMPA-reseptorstedet. Personer i eksitotoksisk sjokk må aldri falle i hypoglykemi. Pasienter bør gis 5% glukose (dekstrose) IV -drypp under eksitotoksisk sjokk for å unngå farlig oppbygging av glutamat rundt NMDA- og AMPA -nevroner. Når 5% glukose (dekstrose) IV -drypp ikke er tilgjengelig, gis høye nivåer av fruktose oralt. Behandlingen administreres i de akutte stadiene av eksitotoksisk sjokk sammen med glutamatantagonister. Dehydrering bør unngås da dette også bidrar til konsentrasjonene av glutamat i den inter-synaptiske kløften og "status epilepticus kan også utløses av en oppbygging av glutamat rundt inter-synaptiske nevroner."

Historie

De skadelige effektene av glutamat på sentralnervesystemet ble først observert i 1954 av T. Hayashi, en japansk forsker som uttalte at direkte bruk av glutamat forårsaket anfallsaktivitet , selv om denne rapporten gikk upåaktet hen i flere år. DR Lucas og JP Newhouse , etter å ha lagt merke til at "enkeltdoser på 20-30 gram [ natriumglutamat hos mennesker] har blitt administrert intravenøst ​​uten permanente bivirkninger", observerte i 1957 at en subkutan dose beskrevet som "litt mindre enn dødelig ", ødela nevronene i de indre lagene på netthinnen hos nyfødte mus . I 1969 oppdaget John Olney at fenomenet ikke var begrenset til netthinnen, men forekom i hele hjernen og skapte begrepet eksitotoksisitet. Han vurderes også at celledøden var begrenset til postsynaptiske nevroner, at glutamat agonister var som nevrotoksisk som deres effektivitet for å aktivere glutamatreseptorer, og at glutamat -antagonister kunne stoppe nevrotoksisitet.

I 2002 fant Hilmar Bading og medarbeidere at eksitotoksisitet er forårsaket av aktivering av NMDA-reseptorer utenfor synaptiske kontakter. Det molekylære grunnlaget for giftig ekstrasynaptisk NMDA-reseptorsignalering ble avdekket i 2020 da Hilmar Bading og medarbeidere beskrev et dødssignaleringskompleks som består av ekstrasynaptisk NMDA-reseptor og TRPM4 . Forstyrrelse av dette komplekset ved bruk av NMDAR/TRPM4-grensesnitthemmere (også kjent som 'grensesnitthemmere') gjør ekstrasynaptisk NMDA-reseptor giftfri.

Patofysiologi

Eksitotoksisitet kan oppstå fra stoffer som produseres i kroppen ( endogene eksitotoksiner). Glutamat er et godt eksempel på et eksitotoksin i hjernen, og det er også den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i sentralnervesystemet til pattedyr. Under normale forhold, glutamat -konsentrasjonen kan økes opp til 1 mM i den synaptiske spalten , som raskt ble redusert i forløpet av millisekunder. Når glutamatkonsentrasjonen rundt den synaptiske kløften ikke kan reduseres eller når høyere nivåer, dreper nevronet seg selv ved en prosess som kalles apoptose .

Dette patologiske fenomenet kan også oppstå etter hjerneskade og ryggmargsskade . I løpet av få minutter etter ryggmargsskade spilder skadede nevrale celler på lesjonsstedet glutamat inn i det ekstracellulære rommet der glutamat kan stimulere presynaptiske glutamatreseptorer for å forbedre frigjøringen av ekstra glutamat. Hjernetraume eller hjerneslag kan forårsake iskemi , der blodstrømmen reduseres til utilstrekkelige nivåer. Iskemi etterfølges av akkumulering av glutamat og aspartat i ekstracellulær væske , noe som forårsaker celledød, som forverres av mangel på oksygen og glukose . Den biokjemiske kaskaden som følge av iskemi og som involverer eksitotoksisitet kalles den iskemiske kaskaden . På grunn av hendelsene som følge av iskemi og glutamatreseptoraktivering, kan et dypt kjemisk koma induseres hos pasienter med hjerneskade for å redusere metabolismen i hjernen (behovet for oksygen og glukose) og spare energi som skal brukes til å fjerne glutamat aktivt . (Hovedformålet i induserte comas er å redusere intrakranielt trykk , ikke hjernemetabolisme ).

Økte ekstracellulære glutamatnivåer fører til aktivering av Ca 2+ permeable NMDA -reseptorer på myelinkapper og oligodendrocytter , og etterlater oligodendrocytter utsatt for Ca 2+ tilstrømninger og påfølgende eksitotoksisitet. Et av de skadelige resultatene av overflødig kalsium i cytosolen er å starte apoptose gjennom spaltet caspasebehandling . Et annet skadelig resultat av overskytende kalsium i cytosolen er åpningen av mitokondriell permeabilitet -overgangspore, en pore i mitokondriens membraner som åpnes når organellene absorberer for mye kalsium. Åpning av poren kan føre til at mitokondrier hovner opp og frigjør reaktive oksygenarter og andre proteiner som kan føre til apoptose . Poren kan også føre til at mitokondrier frigjør mer kalsium. I tillegg kan produksjonen av adenosintrifosfat (ATP) stoppes, og ATP -syntase kan faktisk begynne å hydrolysere ATP i stedet for å produsere det, noe som antydes å være involvert i depresjon.

Utilstrekkelig ATP -produksjon som følge av hjernetraumer kan eliminere elektrokjemiske gradienter av visse ioner. Glutamattransportører krever vedlikehold av disse ionegradientene for å fjerne glutamat fra det ekstracellulære rommet. Tapet av ionegradienter resulterer ikke bare i stopp av glutamatopptak, men også i reversering av transportørene. Na + -glutamat -transportørene på nevroner og astrocytter kan reversere glutamattransporten og begynne å utskille glutamat i en konsentrasjon som er i stand til å indusere eksitotoksisitet. Dette resulterer i en oppbygging av glutamat og ytterligere skadelig aktivering av glutamatreseptorer.

På molekylært nivå er kalsiumtilstrømning ikke den eneste faktoren som er ansvarlig for apoptose forårsaket av eksitoksisitet. Nylig har det blitt bemerket at ekstrasynaptisk NMDA-reseptoraktivering, utløst av både glutamateksponering eller hypoksiske/iskemiske tilstander, aktiverer en CREB ( cAMP responselementbinding) proteinavstengning , noe som igjen forårsaket tap av mitokondrielt membranpotensial og apoptose. På den annen side aktiverte synaptiske NMDA-reseptorer bare CREB- banen , som aktiverer BDNF (hjerneavledet nevrotrofisk faktor), og ikke aktiverer apoptose.

Eksogene eksitotoksiner

Eksogene eksitotoksiner refererer til nevrotoksiner som også virker ved postsynaptiske celler, men som vanligvis ikke finnes i kroppen. Disse toksinene kan komme inn i kroppen til en organisme fra miljøet gjennom sår, matinntak, luftspredning etc. Vanlige eksitotoksiner inkluderer glutamatanaloger som etterligner virkningen av glutamat på glutamatreseptorer, inkludert AMPA- og NMDA -reseptorer.

BMAA

Den L-alanin-derivat β-metylamino-L-alanin ( BMAA ) har lenge vært identifisert som et neurotoksin som først ble forbundet med amyotrofisk lateral sklerose / parkinsonisme - demens kompleks ( Lytico-bodig sykdom ) i Chamorro folk av Guam. Den utbredte forekomsten av BMAA kan tilskrives cyanobakterier som produserer BMAA som et resultat av komplekse reaksjoner under nitrogenspenning. Etter forskning ser det ut til at eksitotoksisitet er den sannsynlige virkningsmåten for BMAA som fungerer som en glutamatagonist , som aktiverer AMPA- og NMDA -reseptorer og forårsaker skade på celler selv ved relativt lave konsentrasjoner på 10 uM. Den påfølgende ukontrollerte tilstrømningen av Ca 2+ fører deretter til patofysiologien beskrevet ovenfor. Ytterligere bevis på rollen som BMAA som et eksitotoksin er forankret i NMDA -antagonistenes evne som MK801 til å blokkere virkningen av BMAA. Mer nylig har det blitt funnet bevis på at BMAA er feilinnarbeidet i stedet for L-serin i humane proteiner. En betydelig del av forskningen knyttet til toksisitet av BMAA har blitt utført på gnagere . En studie publisert i 2016 med vervets (Chlorocebus sabaeus) i St. Kitts, som er homozygote for all apoE4 (APOE-ε4) (en tilstand som hos mennesker er en risikofaktor for Alzheimers sykdom), fant at vervets oralt administrert BMAA utviklet kjennetegn på histopatologiske trekk ved Alzheimers sykdom, inkludert amyloid beta -plakk og nevrofibrillær flokerakkumulering. Vervets i forsøket matet med mindre doser BMAA ble funnet å ha korrelative nedganger i disse patologifunksjonene. Denne studien viser at BMAA, et miljøgift, kan utløse nevrodegenerativ sykdom som et resultat av et gen/miljø interaksjon. Selv om BMAA er påvist i hjernevev hos avdøde ALS/PDC -pasienter, er det nødvendig med ytterligere innsikt for å spore nevrodegenerativ patologi hos mennesker til BMAA.

Se også

Referanser

Kilder