Fenfluramin/fentermin - Fenfluramine/phentermine
 | |
 | |
| Kombinasjon av | |
|---|---|
| Fenfluramin | Serotonerg |
| Phentermine | Adrenerg , dopaminerg , serotonerg |
| Kliniske data | |
| Veier administrasjon |
Muntlig |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Identifikatorer | |
| CAS -nummer | |
| (bekrefte) | |
Den medikament Kombinasjonen fenfluramin / fentermin , vanligvis kalt fen-phen , ble et anti- fedme behandling som benyttet to anorectics . Fenfluramin ble markedsført av American Home Products (senere kjent som Wyeth ) som Pondimin , men det ble vist å forårsake potensielt dødelig lungehypertensjon og hjerteklaffproblemer , noe som til slutt førte til tilbaketrekning og juridiske skader på over 13 milliarder dollar. Phentermine ble ikke vist å ha skadelige effekter.
Fenfluramin fungerer som et serotoninfrigivende middel , fentermin som først og fremst et noradrenalinfrigivende middel . Phentermine induserer også frigjøring av serotonin og dopamin, men i langt mindre grad enn det induserer frigjøring av noradrenalin.
Historie
Fenfluramin som et enkelt stoff ble først introdusert på 1970 -tallet, men var ikke populært fordi det bare reduserte vekten midlertidig. En studie fra 1984 fant et vekttap på 7,5 kg i gjennomsnitt på 24 uker, sammenlignet med 4,4 kg under placebo. Den solgte beskjeden frem til 1990 -tallet, da den ble kombinert med fentermin og sterkt markedsført. Et lignende stoff, aminorex , hadde forårsaket alvorlig lungeskade og "gitt grunn til bekymring for at lignende medisiner ... kan øke risikoen for en sjelden, men ofte dødelig lungesykdom, pulmonal hypertensjon." I 1994 uttrykte Wyeth -tjenestemannen Fred Wilson bekymring for fenfluramins merking som bare inneholdt fire tilfeller av pulmonal hypertensjon da totalt 41 var blitt observert, men det ble ikke iverksatt tiltak før i 1996. I 1995 introduserte Wyeth dexfenfluramin ( dextro -isomeren, markedsført som Redux ), som den håpet ville føre til færre bivirkninger. Legen ved Food and Drug Administration (FDA), Leo Lutwak , insisterte imidlertid på en svart boks som advarer mot risiko for pulmonal hypertensjon. Etter at Lutwak nektet å godkjenne stoffet, fikk FDA -ledelsen James Milton Bilstad, FDA Senior Drug Evaluator, til å signere det og godkjente stoffet uten svart boksevarsel for markedsføring i 1996. Europeiske regulatorer krevde en stor advarsel om risiko for pulmonal hypertensjon.
I 1996 utviklet en 30 år gammel kvinne hjerteproblemer etter en måned med bruk av fenfluramin/fentermin; da hun døde i februar 1997, viet Boston Herald en artikkel på forsiden til henne. Senere samme år, i august 1997, diskuterte et papir i New England Journal of Medicine (NEJM) fra Mayo Clinic kliniske funn hos 24 personer som hadde tatt fen-fen. Forfatterne bemerket at funnene deres antydet en mulig korrelasjon mellom mitralventil dysfunksjon og bruk av disse anorektiske midlene. FDA varslet leger om at den hadde mottatt ni tilleggsrapporter av samme type, og ba alle helsepersonell om å rapportere slike tilfeller til byråets MedWatch -program, eller til deres respektive farmasøytiske produsenter. FDA mottok deretter over hundre tilleggsrapporter om hjertekarsykdom hos personer som tok fen-fen, fenfluramin alene eller dexfenfluramin alene. FDA ba produsentene av fenfluramin og dexfenfluramin understreke den potensielle risikoen for hjertet i stoffets merking og i pakningsvedlegg. Fra 1997 fortsatte FDA å motta rapporter om hjerteklaffsykdom hos personer som hadde tatt disse stoffene. Denne sykdommen involverer vanligvis aorta- og mitralventilene.
Etter rapporter om hjerte- og karsykdommer og pulmonal hypertensjon, først og fremst hos kvinner som hadde gjennomgått behandling med fen-fen eller (dex) fenfluramin, ba FDA om tilbaketrekking fra markedet i september 1997.
Handlingen var basert på funn fra leger som hadde evaluert mennesker som tok disse to stoffene med ekkokardiogram , en prosedyre som kan teste funksjonen til hjerteklaffer. Funnene indikerte at omtrent 30 prosent av menneskene som hadde tatt kombinasjonen i opptil 24 måneder hadde unormale ekkokardiogrammer, selv om de ikke hadde symptomer. Denne prosentandelen av unormale testresultater var mye høyere enn man kunne forvente fra et utvalg av befolkningen av relativt stor størrelse som ikke hadde blitt utsatt for verken fenfluramin eller dexfenfluramin. Oppfølgingsstudier viste at for personer som tok kombinasjonen i 3 måneder eller mindre, var frekvensen av hjerteklaffkomplikasjoner mindre enn 3%.
Etterspill
Etter offentliggjøring av informasjonen om fen-phens hjerterisiko, dannet Association of Trial Lawyers of America en stor rettsadvokatgruppe for å søke erstatning fra American Home Products, distributøren av fenfluramin og dexfenfluramin.
Fen-fen er ikke lenger allment tilgjengelig. I april 2005 kjørte magasinet American Lawyer en omslagshistorie om bølgen av fen-fen-rettstvister, og rapporterte at mer enn 50 000 produktansvarssaker var anlagt av påståtte fen-fenofre. Anslagene over det totale ansvaret løp så høyt som 14 milliarder dollar. Fra februar 2005 var Wyeth fortsatt i forhandlinger med skadde parter, og tilbød oppgjør på $ 5 000 til 200 000 dollar til noen av dem som hadde saksøkt, og uttalte at de kan tilby mer til de som var hardest skadet. En saksøkers advokat hevdet at "betalingene [ikke] ville bli store nok til å dekke medisinske utgifter." Tusenvis av skadde avviste disse tilbudene. På den tiden kunngjorde Wyeth at den hadde satt av 21,1 milliarder dollar (US) til å dekke kostnadene ved søksmålene.
Mulig bruk
Fedme
I 1984 rapporterte forskere ved University of Rochester Medical Center at de hadde utført en dobbeltblind, kontrollert klinisk studie som sammenlignet fentermin alene, fenfluramin alene, en kombinasjon av fentermin og fenfluramin og placebo for vekttap hos mennesker. Vekttap hos de som fikk fen-fen-kombinasjonen var signifikant større (8,4 ± 1,1 kg) enn hos de som fikk placebo (4,4 ± 0,9 kg) og tilsvarer det hos de som fikk fenfluramin (7,5 ± 1,2 kg) eller fentermin alene (10,0 ± 1,2 kg). Dette utgjør et ytterligere vekttap på 4 ± 2 kg i løpet av 24 uker. Bivirkninger var mindre hyppige med kombinasjonsregimet enn med de andre aktive (ikke-placebo) behandlingene. Forfatterne mente at kombinasjonen av fenfluramin og fentermin utnyttet deres farmakodynamiske forskjeller, noe som resulterte i tilsvarende vekttap, færre bivirkninger og bedre appetittkontroll.
Avhengighet
Begrepet fen-phen ble laget i 1994 da Pietr Hitzig og Richard B. Rothman rapporterte at denne kombinasjonen antagelig kunne avstå fra alkohol- og kokainbehov. Forfatterne antydet at andre kombinerte dopamin- og serotoninagonister eller forløpere kan dele dette terapeutiske potensialet. Senere forsøk på rotter støttet disse foreløpige rapportene. I 2006 ble det bekreftet at kombinasjonen av fentermin og serotoninforløperen 5-hydroksytryptofan (5-HTP), i stedet for fenfluramin, signifikant reduserte alkoholuttak hos rotter.
Intramural National Institutes of Health (NIH) dobbeltblindede protokoller for å demonstrere effekten av fen-fen i alkohol- og kokainavhengighet ble designet, men ble aldri utført.
Bivirkninger
Funnene om fen-fen, spesielt fenfluramin, som forårsaket hjertekarsykdom og pulmonal hypertensjon, førte til en ny interesse for de skadelige effektene av systemisk serotonin. Det hadde allerede vært kjent i flere tiår at to av de største bivirkningene av karsinoidsyndromet , der overdreven serotonin produseres endogent, er ventilsykdom og pulmonal hypertensjon. Flere sentre var i stand til å merke et forhold til en overdreven aktivering av serotoninreseptorundertypen 5-HT 2B .
Referanser
Eksterne linker
- Frontlinje : Farlige resepter -Intervju med Leo Lutwak, der han diskuterer bivirkningene av fenfluramin (Pondimin), dens etterfølger dexfenfluramin (Redux) og fen-fen-kombinasjonen.
- US FDA fen-fen informasjon
- Tellier P (november 2001). "Fenfluraminer, idiopatisk pulmonal primær hypertensjon og hjerteklaffforstyrrelser: fakta og artefakter". Annales de Médecine Interne . 152 (7): 429–36. PMID 11965083 .