Hypogonadotrop hypogonadisme - Hypogonadotropic hypogonadism

Hypogonadotrop hypogonadisme
Andre navn Sekundær hypogonadisme

Hypogonadotrop hypogonadisme (HH) skyldes problemer med enten hypothalamus eller hypofysen som påvirker hypothalamus-hypofyse-gonadalaksen (HPG-aksen). Hypotalamiske lidelser skyldes mangel på frigjøring av gonadotropisk frigjøringshormon ( GnRH ), mens hypofyseforstyrrelser skyldes mangel på frigjøring av gonadotropiner fra fremre hypofyse . GnRH er den sentrale regulatoren for reproduktiv funksjon og seksuell utvikling via HPG -aksen. GnRH frigjøres av GnRH -nevroner , som er hypotalamiske nevroendokrine celler , i det hypofysiske portalsystemet som virker på gonadotrofer i den fremre hypofysen. Utgivelsen av gonadotropiner, LH og FSH , virker på gonadene for utvikling og vedlikehold av riktig voksen reproduktiv fysiologi. LH virker på Leydig -celler i mannlige testikler og theca -celler hos hunnen. FSH virker på Sertoli -celler i hann- og follikulære celler hos hunnen. Kombinert forårsaker dette sekresjon av gonadale sexsteroider og initiering av follikulogenese og spermatogenese . Produksjonen av sexsteroider danner en negativ tilbakemeldingssløyfe som virker på både fremre hypofyse og hypothalamus og forårsaker en pulserende sekresjon av GnRH. GnRH -nevroner mangler sexsteroidreseptorer og mediatorer som kisspeptin stimulerer GnRH -nevroner for pulserende sekresjon av GnRH.

Typer

Det er to undertyper av HH, medfødt HH (CHH) og ervervet HH (AHH). CHH skyldes genetiske abnormiteter som resulterer i ikke-funksjonell GnRH-utskillelse av nevroner eller dysfunksjon av gonadotrope celler i fremre hypofyse. CHH er delt inn i 2 undertyper avhengig av tilstanden til luktsystemet, anosmisk HH ( Kallman syndrom ) og normosmisk HH. AHH er en ervervet form for sykdommen som ofte oppstår etter kjønnsmodning og er ikke relatert til genetiske defekter.

Patogenese

CHH er en type HH som skyldes unormal migrasjon av GnRH -nevroner under embryonal utvikling. GnRH -nevroner er avledet fra luktelokoden og migrerer inn i sentralnervesystemet (CNS) under embryonal utvikling. Embryonal migrasjon kan påvirkes av flere genmutasjoner, inkludert, men ikke begrenset til, KAL1 , fibroblastvekstfaktor ( FGF8 ), kjønnsbestemmende region Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 og KISS1R . Kallmann syndrom resulterer i tap av lukt (anosmi) og er assosiert med KAL1 mutasjoner. KAL1-genet koder for anosmin-1 , et ekstracellulært adhesjonsmolekyl som spiller en rolle i GnRH neuronal migrasjon og adhesjon. Muterte KAL1-gener fører til syk GnRH-nevronmigrasjon så vel som olfaktorisk nevronforstyrrelse som forårsaker anosmi og ikke-funksjonelle GnRH-frigivende nevroner. Mutasjoner av KAL1 er hovedsakelig nukleotidinnsetting eller -sletting som forårsaker rammeskift i translasjonen av anosmin-1, noe som resulterer i et defekt protein. Inaktivering av mutasjoner i genene som koder for GNRH1 eller dens reseptor vil resultere i svikt i HPG -aksen og gi opphav til normosmisk CHH. Inaktivering av mutasjoner av KISS1 eller KISS1R forårsaker normosmisk CHH hos mennesker Dette er fordi KISS1 er formidler for tilbakemeldingssløyfen i HPG -aksen, slik at lave nivåer av sexsteroider kan stimulere GnRH -sekresjon fra hypothalamus.

CHH er en genetisk heterogen lidelse med tilfeller rapportert som X-koblet, recessiv og autosomalt arvet. Prevalensen har blitt estimert til å være 1/4000 til 1/10000 hos menn og 2 til 5 ganger sjeldnere hos kvinner. Prevalensforskjellen mellom hann og hunn er ukjent, og er sannsynligvis underrapportert for kvinner.

Ervervet hypogonadotrop hypogonadisme (AHH) er et postnatal utbrudd av en GnRH -frigivende lidelse og/eller hypofyse -gonadotrofcelleforstyrrelse. Det er mange årsaker til AHH, hovedsakelig på grunn av strukturelle eller funksjonelle abnormiteter som involverer HPG -aksen, for eksempel sarkoidose , lymfocytisk hypofysitt , hypofyseadenomer , kraniofaryngiomer og andre CNS -svulster. De fleste av disse pasientene har flere hypofysemangel. Hyperprolaktinemi er den vanligste årsaken til AHH. Det er en veletablert årsak til infertilitet hos både hann- og hunnpattedyr. Prolactin hemmer GnRH -nevroner og hemmer derfor den påfølgende frigjøringen av LH, FSH og sexsteroider. Mekanismen for prolaktinindusert inhibering av GnRH -frigjøring er dårlig forstått. Det mistenkes at prolaktinreseptoren uttrykkes på en liten delmengde av GnRH -nevroner i mus og dermed har en direkte hemmende effekt på GnRH -frigjøring. Det er bevis som indikerer indirekte inhibering av GnRH-nevroner formidlet av andre nevrotransmittere som dopamin , opioid , nevropeptid Y og γ-aminosmørsyre . Legemiddelbruk av glukokortikoider og opioid analgetika i høye doser kan føre til inhibering av GnRH -syntese. Opioidreseptorer bor i hypothalamus, og når de er bundet til opioider reduserer de den normale pulserende sekresjonen av GnRH og resulterer derfor i HH. Kronisk behandling med sufrafysiologiske doser av glukokortikoider resulterer i en markant nedgang i testosteron uten økning av LH -nivåer, noe som tyder på en sentral mekanisme for indusert HH.

Diagnose

Den kliniske presentasjonen av HH avhenger av tidspunktet for begynnelsen, så vel som alvorlighetsgraden av defekten. Diagnostiske tester for å måle GnRH -nivåer er vanskelige. Dette er fordi GnRH er begrenset i det hypofysiske portalsystemet og har en kort halveringstid på 2–4 minutter. GnRH -nivåer kontrolleres dermed indirekte via LH- og FSH -nivåer som vil være helt eller delvis fraværende i HH. Eksogent GnRH kan brukes som et diagnostisk verktøy. Hvis pasienten har hypotalamisk GnRH -mangel, vil LH og FSH gradvis dukke opp som respons på den eksogene GnRH, men i hypofysetilfeller av HH vil en minimal respons bli generert. Vanligvis er CHH diagnostisert i ungdomsårene på grunn av mangel på pubertetsutvikling, men det kan være mulig å diagnostisere hos mannlige nyfødte. Kliniske presentasjoner av CHH innebærer fravær av pubertet etter 18 år, dårlig utviklede sekundære seksuelle egenskaper eller infertilitet.

Hos menn med CHH er serumnivået av inhibin B vanligvis veldig lavt, ettersom inhibin B er en markør for Sertoli -celletall. For kvinner avsløres CHH oftest ved primær amenoré . Brystutvikling er variabel og kjønnshår kan være tilstede eller ikke. CHH kan diagnostiseres hos det mannlige nyfødte med kryptorkidisme (maldescended testikler) og en mikropenis som tegn på GnRH -mangel. Det er ingen klare tegn på CHH hos nyfødte kvinner. Et annet klinisk tegn på CHH, nærmere bestemt Kallmann syndrom, er mangel på luktesans på grunn av endret migrasjon av GnRH -nevroner på luktestokken. Kallmann syndrom kan også vises gjennom MR -avbildning med uregelmessig morfologi eller aplasi av luktpæren og olfaktoriske sulci. Fremre hypofysefunksjon må være normal for alle andre akser i CHH, da det er en isolert lidelse. Testing av fremre hypofysefunksjon er nyttig for å identifisere om HH skyldes hyperprolaktinemi.

Ledelse

Målet for HH -terapi er å indusere pubertetsutvikling, seksuell funksjon, fruktbarhet, beinhelse og psykologisk velvære. Testosteronbehandling for menn og østradiolterapi for kvinner brukes til å forbedre kjønnsutvikling, utvikle sekundære seksuelle egenskaper, muliggjøre vekst og lukking av den epifysealplate , samt forbedre seksuell funksjon. Denne terapien gjenoppretter ikke fruktbarheten ettersom gonadotropiner er nødvendige for spermatogenese og follikulogenese. Hvis fruktbarhet er ønsket, er pulserende GnRH -terapi eller gonadotropin -behandling nødvendig.

Gonadotropinbehandling innebærer bruk av humant koriongonadotropin (hCG) og FSH. Hos hannen stimulerer hCG Leydig -celler til å produsere testosteron slik at plasma- og testikkelnivået øker. Med de økte testosteronnivåene bør seksuell aktivitet, libido og generell velvære bli bedre. Administrasjon av FSH er nødvendig for å indusere spermatogenese ved å virke på Sertoli -celler. FSH er nødvendig for å opprettholde produksjonen av et høyt antall sædceller av god kvalitet. Gonadotropinbehandling hos HH -menn er vanligvis i stand til å generere nok sædceller til fruktbarhet, men sædtalet er fortsatt lavere enn normalt.

Hos hunnen er målet for gonadotropinbehandling å få eggløsning. Dette oppnås med FSH -behandling etterfulgt av hCG eller LH for å utløse eggløsning. FSH vil stimulere granulosaceller for follikulær modning mens LH vil virke på lutealceller for å produsere steroider som hjelper follikulær modning og forbereder endometrium for graviditet.

For AHH forårsaket av hyperprolaktinemi , brukes dopaminagonister for å forbedre GnRH -sekresjonen. Dopamin binder seg til D2 -reseptorer på laktotrofer i den fremre hypofysen. Dette resulterer i inhibering av utskillelse av prolaktin, noe som resulterer i mindre direkte og indirekte inhibering av GnRH -sekresjon.

I opptil 10-20% av tilfellene kan pasientene vise vedvarende fruktbarhet og steroidproduksjon etter behandling, noe som resulterer i reversering av hypogonadotrop hypogonadisme. Mekanismen for denne reverseringen er ukjent, men det antas å være en nevronal plastisitet i GnRH -frigivende celler.

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser