Inositol trisfosfat - Inositol trisphosphate
 Inositol trisfosfat trianion
|
|
| Navn | |
|---|---|
|
IUPAC-navn
[(1 R , 2 S , 3 R , 4 R , 5 S , 6 R ) -2,3,5-trihydroksy-4,6-difosfonoxysykloheksyl] dihydrogenfosfat
|
|
| Andre navn
IP 3 ; Trifosfinositol; Inositol 1,4,5-trisfosfat
|
|
| Identifikatorer | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Eiendommer | |
| C 6 H 15 O 15 P 3 | |
| Molarmasse | 420,096 g / mol |
|
Med mindre annet er angitt, blir data gitt for materialer i standardtilstand (ved 25 ° C, 100 kPa). |
|
| Infoboksreferanser | |
Inositol trisfosfat eller inositol 1,4,5-trisfosfat forkortet InsP 3 eller Ins3P eller IP 3 er et inositolfosfat signalmolekyl. Den er laget ved hydrolyse av fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ), et fosfolipid som ligger i plasmamembranen , av fosfolipase C (PLC). Sammen med diacylglyserol (DAG) er IP 3 et andre messenger- molekyl som brukes i signaltransduksjon i biologiske celler . Mens DAG holder seg inne i membranen, er IP 3 løselig og diffunderer gjennom cellen, der den binder seg til reseptoren , som er en kalsiumkanal som ligger i endoplasmatisk retikulum. Når IP 3 binder reseptoren, frigjøres kalsium i cytosolen, og derved aktiveres forskjellige kalsiumregulerte intracellulære signaler.
Eiendommer
Kjemisk formel og molekylvekt
IP 3 er et organisk molekyl med en molekylvekt på 420,10 g / mol. Den empiriske formelen er C 6 H 15 O 15 P 3 . Den består av en inositolring med tre fosfatgrupper bundet i 1, 4 og 5 karbonposisjoner, og tre hydroksylgrupper bundet i posisjon 2, 3 og 6.
Kjemiske egenskaper
Fosfatgrupper kan eksistere i tre forskjellige former, avhengig av pH i løsningen . Fosforatomer kan binde tre oksygenatomer med enkeltbindinger og et fjerde oksygenatom ved bruk av en dobbel / dativbinding. PH i løsningen, og dermed formen til fosfatgruppen, bestemmer dens evne til å binde seg til andre molekyler. Bindingen av fosfatgrupper til inositolringen oppnås ved fosforesterbinding (se fosforsyrer og fosfater ). Denne bindingen innebærer å kombinere en hydroksylgruppe fra inositolringen og en fri fosfatgruppe gjennom en dehydratiseringsreaksjon . Med tanke på at den gjennomsnittlige fysiologiske pH er omtrent 7,4, er hovedformen av fosfatgruppene bundet til inositolringen in vivo PO 4 2− . Dette gir IP 3 en netto negativ ladning, som er viktig for å la den koble seg til reseptoren, gjennom binding av fosfatgruppene til positivt ladede rester på reseptoren. IP 3 har tre hydrogenbindingsgivere i form av de tre hydroksylgruppene. Hydroksylgruppen på det sjette karbonatomet i inositolringen er også involvert i IP 3- docking.
Binder til reseptoren
Dokking av IP 3 til sin reseptor, som kalles den inositoltrisfosfat reseptor (InsP3R), ble først undersøkt ved hjelp av delesjon -mutagenese i de tidlige 1990-årene. Studier fokusert på N-terminalsiden av IP 3- reseptoren. I 1997 lokaliserte forskere regionen av IP 3- reseptoren som var involvert i binding av IP 3 til mellom aminosyrerester 226 og 578 i 1997. Tatt i betraktning at IP 3 er et negativt ladet molekyl, antas positivt ladede aminosyrer som arginin og lysin å være involvert. To argininrester i posisjon 265 og 511 og en lysinrest i posisjon 508 ble funnet å være nøkkelen til IP 3- docking. Ved hjelp av en modifisert form av IP 3 ble det oppdaget at alle tre fosfatgruppene samhandler med reseptoren, men ikke likt. Fosfater i 4. og 5. posisjon samhandler mer omfattende enn fosfatet i 1. posisjon og hydroksylgruppen ved 6. posisjon i inositolringen.
Oppdagelse
Oppdagelsen av at et hormon kan påvirke fosfoinositid- metabolisme ble gjort ved Mabel R. Hokin (1924-2003) og hennes deretter mann Lowell E. Hokin i 1953, da de oppdaget at radioaktiv 32 P-fosfat ble innlemmet i fosfatidylinositol fra bukspyttkjertelen skiver når stimulert med acetylkolin . Inntil da ble fosfolipider antatt å være inerte strukturer som bare ble brukt av celler som byggesteiner for konstruksjon av plasmamembranen.
I løpet av de neste 20 årene ble lite oppdaget om viktigheten av PIP 2- metabolisme når det gjelder cellesignalisering, helt til midten av 1970-tallet da Robert H. Michell antok en sammenheng mellom katabolismen til PIP 2 og økning i intracellulært kalsium (Ca 2+ ) nivåer. Han antydet at reseptoraktivert hydrolyse av PIP 2 produserte et molekyl som forårsaket økning i intracellulær kalsiummobilisering. Denne ideen ble undersøkt grundig av Michell og hans kolleger, som i 1981 var i stand til å vise at PIP 2 hydrolyseres i DAG og IP 3 av en da ukjent fosfodiesterase . I 1984 ble det oppdaget at IP 3 fungerer som en sekundær messenger som er i stand til å bevege seg gjennom cytoplasmaet til det endoplasmatiske retikulum (ER), der det stimulerer frigjøring av kalsium i cytoplasmaet.
Videre forskning ga verdifull informasjon om IP 3- banen, for eksempel oppdagelsen i 1986 at en av de mange rollene til kalsium som frigjøres av IP 3, er å jobbe med DAG for å aktivere proteinkinase C (PKC). Det ble oppdaget i 1989 at fosfolipase C (PLC) er fosfodiesterase som er ansvarlig for hydrolyse av PIP 2 til DAG og IP 3 . I dag er IP 3- signalveien godt kartlagt, og er kjent for å være viktig for å regulere en rekke kalsium-avhengige cellesignalveier.
Signalvei
Økninger i de intracellulære Ca 2+ konsentrasjonene er ofte et resultat av IP 3 aktivering. Når en ligand binder seg til en G-proteinkoblet reseptor (GPCR) som er koblet til et Gq heterotrimert G-protein , kan α-underenheten til Gq binde seg til og indusere aktivitet i PLC- isozymet PLC-β, noe som resulterer i spalting av PIP 2 til IP 3 og DAG.
Hvis en reseptortyrosinkinase (RTK) er involvert i å aktivere banen, har isozymet PLC-γ tyrosinrester som kan bli fosforylerte ved aktivering av en RTK, og dette vil aktivere PLC-γ og la det klyve PIP 2 i DAG og IP 3 . Dette skjer i celler som er i stand til å reagere på vekstfaktorer som insulin , fordi vekstfaktorene er ligandene som er ansvarlige for å aktivere RTK.
IP 3 (også forkortet Ins (1,4,5) P 3 er et løselig molekyl og er i stand til å diffundere gjennom cytoplasma til ER, eller sarkoplasmatisk retikulum (SR) når det gjelder muskelceller , når det er produsert ved innvirkning av PLS. Når ved eR, IP- 3 er i stand til å binde til IIns (1,4,5) P 3- reseptor-moduler (1,4,5) P 3 R på et ligand-gated Ca 2+ kanal som er funnet på overflaten av ER. Bindingen av IP 3 (liganden i dette tilfellet) til Ins (1,4,5) P 3 R utløser åpningen av Ca 2+ kanalen, og frigjør dermed Ca 2 + inn i cytoplasmaet. I hjertemuskulære celler aktiverer denne økningen i Ca 2+ den ryanodinreseptor- opererte kanalen på SR, og resulterer i ytterligere økninger i Ca 2+ gjennom en prosess kjent som kalsiumindusert kalsiumfrigivelse. IP 3 kan også aktivere Ca 2+ kanaler på cellemembranen indirekte, ved å øke den intracellulære Ca 2+ konsentrasjonen.
Funksjon
Menneskelig
IP tre hovedfunksjoner er å mobilisere Ca 2+ fra lagringsorganeller og for å regulere celleproliferering og andre cellulære reaksjoner som krever fritt kalsium. I glatte muskelceller resulterer for eksempel en økning i konsentrasjonen av cytoplasmatisk Ca 2+ i sammentrekning av muskelcellen.
I nervesystemet fungerer IP 3 som en andre messenger, med lillehjernen som inneholder den høyeste konsentrasjonen av IP 3- reseptorer. Det er bevis for at IP 3- reseptorer spiller en viktig rolle i induksjon av plastisitet i cerebellare Purkinje-celler .
Kråkeboller
Den langsomme blokkeringen av polyspermi i kråkebolle medieres av PIP 2 sekundær messenger-system. Aktivering av bindingsreseptorene aktiverer PLC, som spalter PIP 2 i eggplasmamembranen og frigjør IP 3 i eggcellens cytoplasma. IP 3 diffunderer til ER, hvor den åpner Ca 2+ kanaler.
Undersøkelser
Huntingtons sykdom
Huntingtons sykdom oppstår når det cytosoliske proteinet Huntingtin (Htt) har ytterligere 35 glutaminrester tilsatt sin aminoterminale region. Denne modifiserte formen for Htt kalles Htt exp . Htt exp gjør Type 1 IP 3- reseptorer mer følsomme for IP 3 , noe som fører til frigjøring av for mye Ca 2+ fra ER. Frigjøringen av Ca 2+ fra ER forårsaker en økning i den cytosoliske og mitokondrie konsentrasjonen av Ca 2+ . Denne økningen i Ca 2+ antas å være årsaken til GABAergisk MSN-nedbrytning.
Alzheimers sykdom
Alzheimers sykdom involverer den progressive degenerasjonen av hjernen, og påvirker mentale evner sterkt. Siden Ca 2+ hypotesen om Alzheimers ble foreslått i 1994, har flere studier vist at forstyrrelser i Ca 2+ signalering er den primære årsaken til Alzheimers sykdom. Familial Alzheimers sykdom har vært sterkt knyttet til mutasjoner i presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) og amyloid precursor protein (APP) gener . Alle de muterte formene til disse genene som hittil er observert, har vist seg å forårsake unormal Ca 2+ signalering i ER. Mutasjoner i PS1 har vist seg å øke IP 3- formidlet Ca 2+ frigjøring fra ER i flere dyremodeller. Kalsiumkanalblokkere har blitt brukt til å behandle Alzheimers sykdom med en viss suksess, og bruk av litium for å redusere IP 3- omsetning har også blitt foreslått som en mulig behandlingsmetode.
Se også
Referanser
Eksterne linker
- Inositol + 1,4,5-trisfosfat ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)