JDTic - JDTic
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Andre navn | JDTic |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 28 H 39 N 3 O 3 |
| Molar masse | 465.638 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
JDTic er en selektiv , langtidsvirkende ("inaktiverende") antagonist av κ-opioidreseptoren (KOR). JDTic er et 4-fenylpiperidinderivat , fjernt knyttet strukturelt til smertestillende midler som petidin og ketobemidon , og nærmere MOR-antagonisten alvimopan . I tillegg er det strukturelt forskjellig fra andre KOR -antagonister som norbinaltorfimin . JDTic har blitt brukt til å lage krystallstrukturer av KOR [ PDB : 4DJH , 6VI4 ].
Farmakologi
JDTic er en langtidsvirkende ("inaktiverende") antagonist av KOR, og er svært selektiv for KOR over μ-opioidreseptoren (MOR), δ-opioidreseptoren (DOR) og nociceptinreseptoren (NOP). Den har en veldig lang virkningstid, med effekter hos dyr sett i opptil flere uker etter administrering av en enkelt dose, selv om bindingen til KOR ikke er teknisk "irreversibel" og dens langtidsvirkende effekter i stedet skyldes endret aktivitet av c-Jun N-terminale kinaser .
Dyrestudier tyder på at JDTic kan gi antidepressiv , angstdempende og antistresseffekt , i tillegg til å ha mulig anvendelse i behandlingen av avhengighet av kokain og morfin . JDTic viser høy aktivitet i dyremodeller for depresjon , angst , spenning indusert kokain tilbakefall , og nikotin tilbaketrekning .
Avvikling av klinisk utvikling
Under fase I menneskelige kliniske studier for behandling av kokainmisbruk ble utviklingen av JDTic stoppet på grunn av forekomsten av ikke-vedvarende ventrikulær takykardi , en type arytmi som potensielt kan være livstruende. I tillegg viste JDTic et ugunstig forhold mellom hjerne og plasma, noe som indikerer dårlig penetrasjon av sentralnervesystemet . Som et resultat, nye KOR-antagonister med gunstigere legemiddelprofiler (f.eks. Kortvirkende , forbedret hjernepenetrasjon , etc.), for eksempel ALKS-5461 (en kombinasjon av buprenorfin og samidorphan ) og CERC-501 (tidligere LY-2456302) , blir utviklet i stedet.
Avslutningen av den kliniske utviklingen av JDTic er detaljert i følgende viktige litteratursitat:
Samlet sett var bivirkningene som tilskrives JDtic lik de som ble rapportert med placebo, bortsett fra hjertehendelser, for eksempel bradykardi og ventrikulær takykardi (VT), som bare ble sett i JDTic -gruppen. Episodene av VT forekom hos to personer, var ikke vedvarende (NSVT) og var asymptomatiske. Prekliniske eksperimenter med aper viste at JDTic administrasjon resulterte i en kort periode med NSVT. Andre sikkerhetsmålinger, inkludert kliniske laboratoriestudier, 12-avlednings EKG, psykomotorisk funksjon og målinger av humør, var ikke forskjellige mellom grupper under innleggelse eller ved oppfølging. Totalt sett indikerer disse resultatene at JDTic administrasjon er forbundet med kortvarig, men påviselig ventrikulær takykardi hos 2/6 personer som mottar den aktive dosen. Episodene av NSVT var asymptomatiske, ble ikke sett hos de fleste pasientene og sporadiske. NSVT er kjent for å forekomme i befolkningen generelt, men med lav hastighet. Likevel er sannsynligheten for at disse hjertehendelsene ble indusert av JDTic høy, gitt at begge hendelsene skjedde som en lignende tid etter dosering, den lavere forekomsten av sporadisk VT som forventes hos friske personer, og tilstedeværelsen av kappa -reseptorer og dynorfin i hjertevev. Gitt de potensielt alvorlige kliniske konsekvensene av VT og bekymring for at personer med kardiovaskulær sykdom kan ha økt sårbarheten, ble avgjørelsen fattet av sikkerhetsstyret i denne studien om at ytterligere menneskelige studier av dette legemidlet ikke ville være etisk begrunnet.
I samme papir ble LY-2456302 (nå CERC-501) beskrevet, "LY2456302-forbindelsen utviklet av Eli Lilly er et eksempel på en KOR-antagonist som ikke sterkt aktiverer JNK. I en nylig fase 1-studie av LY2456302, forfatterne konkluderte med at stoffet var godt tolerert uten klinisk signifikante funn (Lowe et al, 2014). " Vær oppmerksom på at KOR-antagonister som sterkt aktiverer JNK er inaktiverende (langtidsvirkende), mens de som ikke gjør det er ikke-inaktiverende (kortvirkende), og at inaktivering av KOR-antagonister er mer "komplette" og dermed potensielt mer risikofylte hemmere av KOR enn er ikke-inaktiverende antagonister.