Janet Rideout - Janet Rideout

Janet Litster Rideout
Født	6. januar 1939 Bennington, Vermont, USA
Nasjonalitet	amerikansk
Alma mater	Mount Holyoke College , State University of New York, Buffalo
Kjent for	bruk av AZT på HIV
Vitenskapelig karriere
Enger	organisk kjemi ; nukleosid kjemi
Institusjoner	Burroughs Wellcome , Inspire Pharmaceuticals
påvirkninger	Gertrude Elion

Janet Rideout er en organisk kjemiker og en av forskerne som oppdaget at azidothymidine (AZT) kan brukes som et antiretroviralt middel for å behandle Human Immunodeficiency Virus (HIV) . Hun spilte også en nøkkelrolle i utviklingen av acyklovir , den første effektive behandlingen for herpes simplex -virus .

tidlig liv og utdanning

Janet Rideout ble født Janet Litster 6. januar 1939 i Bennington, Vermont. Hun mottok bachelor- og mastergrader i kjemi fra Mount Holyoke College . Hun tok deretter en doktorgrad i organisk kjemi fra State University of New York, Buffalo i 1968.

Forskning og karriere

Kort tid før eksamen fra State University of New York, Buffalo , ble Rideout ansatt av kjemiker og fremtidige nobelprisvinner Gertrude Elion å arbeide på en liten amerikansk datterselskap av det britiske legemiddelselskapet Burroughs Wellcome selskapet (nå GlaxoSmithKline). Opprinnelig lokalisert i Tuckahoe (landsby), New York , flyttet grenen til Research Triangle, North Carolina i 1970.

Rideout spesialiserte seg på nukleosidkjemi . Nukelosider er kjemiske forbindelser som består av et pentosesukker bundet til en nitrogenholdig base . Ved fosforylering blir nukleosider nukleotider , som er byggesteinene i nukleinsyrer ( DNA og RNA ). Som sådan er de nødvendige for replikasjon (kopiering av genomet før cellene deler seg slik at hver får en kopi). Derfor har celler som replikerer ofte, for eksempel kreftceller og bakterier, stor etterspørsel etter nukleosider. Når de erkjente dette, dedikerte team av forskere, inkludert et team ved Burroughs Wellcome inkludert Janet Rideout seg til å studere kjemiske analoger som kunne etterligne naturlige nukleosider, og hemme replikasjon.

Arabinosider

En gren av Rideouts forskning involverte syntesen av purin arabinosider (lignende struktur som de kanoniske nukleosidene som finnes i DNA og RNA, men som inneholder sukker arabinose i stedet for ribose eller deoksyribose ). Rideout syntetiserte nukleosidanalog diaminopurin arabinosid, som ble funnet å være aktivt mot herpes simplex -virus og vaccinia -virus og med lavere toksisitet enn lignende forbindelser. I sin Nobel foredrag, Gertrude Elion credits dette funnet med oppstart av hennes gruppe er "antiviral Odyssey", som ville føre til utviklingen av HIV behandling AZT , den herpes behandling acyclovir , og andre viktige antiretrovirale forbindelser.

De lovende resultatene fra diaminopurin arabinoside førte til at Rideout syntetiserte ytterligere purin arabinosider, i håp om å utvikle mer effektive antivirale midler . Hun jobbet med et team inkludert virologer J. Bauer og P. Collins for å studere deres farmakologiske egenskaper og oppdaget at aminopurin arabinosider hadde antiviral aktivitet som var avhengig av aminogruppen. Denne kunnskapen bidro til å utvikle mer potente antivirale medisiner inkludert acyklovir , det første aktive selektive stoffet mot herpesvirus .

AZT

Rideout studerte også nukleosiders antibakterielle egenskaper. En av forbindelsene som interesserte henne var azidothymidin (AZT), identisk med det kanoniske nukleosidtymidinet som finnes i DNA bortsett fra 3' -stillingen, der AZT har en azid (N3) gruppe i stedet for en hydroksyl (OH) gruppe. At 3 'OH er nødvendig for å koble nukleotider sammen, så AZT kan potensielt fungere som en kjedeterminator (den kan legges til en voksende nukleinsyrekjede, men ytterligere nukleotider kan ikke koble til den).

AZT ble først syntetisert i 1964 av en Michigan Cancer Foundation -forsker, Jerome Horwitz , med håp om at den kunne brukes til å behandle leukemi , men den ble ikke funnet å være effektiv og økte toksisitetsproblemer, så den ble forlatt. Det var begrenset forskning på det i de følgende årene, inkludert en rapport fra et laboratorium som viste at det hadde aktivitet mot Friend -virus , et murint virus som forårsaker leukemi hos mus, men retrovirus ble ikke antatt å påvirke mennesker, og papiret tegnet lite Merk følgende.

Rideout var interessert i AZTs andre potensielle applikasjoner; Hun studerte AZT som et antibakterielt middel ved Burroughs Wellcome Company i flere år. Forbindelsen var spesielt effektiv mot gramnegative bakterier . I tillegg til kjemisk karakterisering og optimalisering av syntesen, inkluderte forskningen farmakokinetikk og sikkerhetstesting hos rotter. Denne erfaringen og dataene de samlet inn viser at stoffet ble tolerert hos rotter, satte dem i en førsteklasses posisjon for å fremskynde utviklingen av stoffet.

I juni 1984 startet Burroughs Wellcome et program for å identifisere kjemiske forbindelser som kan være effektive mot HIV, og de satte Rideout til å velge hvilke forbindelser som skulle testes. Det var begrenset kunnskap om HIV på den tiden, men Rideouts søk ble hjulpet av funnet at HIV var et retrovirus , en type virus som overføres mellom celler med genomet kodet i RNA, men når det infiserer en vertscelle, transkriberer det omvendt RNA -genom i en DNA -kopi som den deretter setter inn i vertscellens DNA, slik at cellen og alle avkom blir evig infisert. Vel vitende om at HIV var et retrovirus, søkte Rideout etter forbindelser med antiretroviral aktivitet; selskapet hadde ikke det nødvendige oppsettet for å studere levende HIV, så de screenet mot dyrs retrovirus, med screeningen utført av virolog Martha (Marty) St. Clair.

En av forbindelsene Rideout valgte å teste var AZT, og mot slutten av 1984 hadde Wellcome vist at AZT var aktiv mot to dyrs retrovirus, Harvey sarkomvirus og Friend leukemivirus. For å se om det også var aktivt mot HIV, samarbeidet de med forskere ved National Cancer Institute (NCI), inkludert Samuel Broder og Hiroaka Mitsuya , som hadde utviklet en metode for å vokse viruset i udødeliggjorte humane T4 -celler (typen immuncelle HIV -mål). NCI fant at AZT var svært effektivt mot HIV i disse cellene, og det ble den første FDA-godkjente behandlingen for HIV.

I 1985 søkte Rideout, sammen med fire andre BW-forskere, om amerikanske og britiske patenter for bruk av AZT, gitt det kjemiske navnet zidovudine og det private navnet Retrovir, for behandling av HIV-1; de ble godkjent i 1988, med Rideout er oppført som den første medoppfinner.

Rideouts forskning på AZT stoppet ikke med den første søknaden mot HIV. I de kommende årene på Burroughs Wellcome hjalp hun med å belyse hvordan AZT behandles i kroppen (administrert som cellemembranpermeabelt nukleosid , det fosforyleres inne i cellene til nukleotidformen som brukes i DNA-syntese) og hvordan det selektivt retter seg mot HIV revers transkriptase . Hun fortsatte også å se på AZTs andre potensielle bruksområder, inkludert mot andre virus og bakterier.

Senere karriere

I 1995, etter å ha jobbet i Burroughs Wellcome i over 26 år, og steget til rang som assosiert divisjonsdirektør, begynte Rideout i Inspire Pharmaceuticals (kjøpt av Merck i 2011) som direktør for kjemi. Deretter hadde hun en rekke kampanjer i selskapet: til Senior Director of Discovery i juni 1996, visepresident i januar 1998 og Senior Vice President for Discovery i februar 2000.

På Inspire Pharmaceuticals fortsatte hun med å forske på nukleosider, men nå som aktivatorer ( agonister ) i stedet for hemmere. I tillegg til sin rolle i biosyntesen av nukleinsyrer, kan nukleotider tjene som viktige signalmolekyler, inkludert gjennom aktivering av purinergiske reseptorer . Rideout bidro til å utvikle måter å syntetisere en type purinerg reseptoragonist kalt dinukleosidpolyfosfater (dinukleotider), som består av to sammenføyde nukleosider med varierende antall fosfatgrupper, slik at de kan studeres videre.

Rideout trakk seg i september 2000.

Rideout har over 40 amerikanske patenter. I tillegg til patentet for behandling av HIV med AZT, har hun patenter for synteseprosedyrer for forskjellige nukleosidanaloger så vel som deres spesifikke terapeutiske anvendelser; dette inkluderer derivater av AZT til bruk for behandling og forebygging av infeksjon av visse retrovirus og gramnegative bakterier .

Ære og priser

• Distinguished Chemist award, North Carolina Institute of Chemists, 1994
• Dean's Award, State University of New York, Buffalo , College of Arts and Science, 2012
• State University of New York, Buffalo Alumni Association, Distinguished Alumni Award, mars 2014
• Life fellow og medlem av styret, American Institute of Chemists

Utvalgte publikasjoner

• Furman, PA; Fyfe, JA; Clair, MH St; Weinhold, K .; Rideout, JL; Freeman, GA; Lehrman, SN; Bolognesi, DP; Broder, S. (1986-11-01). "Fosforylering av 3'-azido-3'-deoksytymidin og selektiv interaksjon av 5'-trifosfatet med humant immunsviktvirus revers transkriptase" . Prosedyrer fra National Academy of Sciences . 83 (21): 8333–8337. Bibcode : 1986PNAS ... 83.8333F . doi : 10.1073/pnas.83.21.8333 . ISSN  0027-8424 . PMC  386922 . PMID  2430286 .
• Elwell, LP; Ferone, R .; Freeman, GA; Fyfe, JA; Hill, JA; Ray, PH; Richards, CA; Sanger, SC; Knick, VB (1987-02-01). "Antibakteriell aktivitet og virkningsmekanisme for 3'-azido-3'-deoksytymidin (BW A509U)" . Antimikrobielle midler og kjemoterapi . 31 (2): 274–280. doi : 10.1128/AAC.31.2.274 . ISSN  0066-4804 . PMC  174705 . PMID  3551832 .

Referanser