Primær ciliary dyskinesi - Primary ciliary dyskinesia

Primær ciliary dyskinesi
Andre navn	Immotilt ciliært syndrom eller Kartageners syndrom
Normal cilia (A) og cilia representant for Kartageners syndrom (B)
Spesialitet	Pulmonologi

Primær ciliary dyskinesi ( PCD ), er en sjelden, ciliopatisk , autosomal recessiv genetisk lidelse som forårsaker defekter i virkningen av cilia i luftveiene (nedre og øvre, bihuler , Eustachian tube , mellomøret ), eggleder og flagellum av sæd celler. Uttrykket "immotilt ciliært syndrom" er ikke lenger favorisert ettersom ciliaene har bevegelse, men er bare ineffektive eller usynkroniserte.

Respiratorisk epitel motile cilia , som ligner mikroskopiske "hår" (selv om strukturelt og biologisk urelatert til hår ), er komplekse organeller som slår synkront i luftveiene, som beveger seg slim mot halsen. Normalt slår cilia 7 til 22 ganger i sekundet, og enhver svekkelse kan resultere i dårlig mucociliary clearance , med påfølgende øvre og nedre luftveisinfeksjon. Cilia er også involvert i andre biologiske prosesser (for eksempel produksjon av nitrogenoksid ), som for tiden er gjenstand for titalls forskningsinnsatser.

Tegn og symptomer

Sagittal CT -bilde som viser "tre i knopp" utseende av slimete slag i distale små luftveier relatert til primær ciliary dyskinesi.

CT-bilde som viser utvidede og fortykkede mellomstore luftveier (bronkiektase) hos en pasient med Kartageners syndrom.

Skråt sagittalt CT -bilde som viser sylindrisk bronkiektase i nedre flik hos samme pasient.

Hovedkonsekvensen av nedsatt ciliaryfunksjon er redusert eller fraværende slimklarering fra lungene , og mottakelighet for kroniske tilbakevendende luftveisinfeksjoner, inkludert bihulebetennelse , bronkitt , lungebetennelse og mellomørebetennelse . Progressiv skade på luftveiene er vanlig, inkludert progressiv bronkiektase som begynner tidlig i barndommen og bihulebetennelse (noen ganger blir alvorlig hos voksne). Imidlertid blir diagnosen ofte savnet tidlig i livet til tross for de karakteristiske tegn og symptomer. Hos menn kan immotilitet i sædceller føre til infertilitet , selv om unnfangelse fortsatt er mulig ved bruk av in vitro -befruktning , er det også rapportert tilfeller der sædceller var i stand til å bevege seg. Forsøk har også vist at det er en markert reduksjon i fruktbarheten hos kvinnelige som lider av Kartageners syndrom på grunn av dysfunksjon av oviduktale cilia.

Mange berørte personer opplever hørselstap og viser symptomer på mellomørebetennelse som viser variabel respons på innsetting av myringotomirør eller grommets . Noen pasienter har en dårlig luktesans, som antas å følge høy slimproduksjon i bihulene (selv om andre rapporterer normal - eller til og med akutt - følsomhet for lukt og smak). Klinisk progresjon av sykdommen er variabel, med lungetransplantasjon nødvendig i alvorlige tilfeller. Følsomhet for infeksjoner kan reduseres drastisk ved en tidlig diagnose. Behandling med forskjellige fysioterapiteknikker for brystet har blitt observert for å redusere forekomsten av lungeinfeksjon og for å bremse utviklingen av bronkiektase dramatisk. Aggressiv behandling av bihulebetennelse som begynner i tidlig alder antas å bremse langsiktig sinusskade (selv om dette ennå ikke er tilstrekkelig dokumentert). Aggressive tiltak for å forbedre slimklaringen, forhindre luftveisinfeksjoner og behandle bakterielle superinfeksjoner har blitt observert for å bremse utviklingen av lungesykdom. Selv om den sanne forekomsten av sykdommen er ukjent, anslås det å være 1 av 32 000, selv om den faktiske forekomsten kan være så høy som 1 av 15 000.

Genetikk

PCD er en genetisk heterogen lidelse som påvirker motile cilia som består av omtrent 250 proteiner. Rundt 90% av individer med PCD har ultrastrukturelle defekter som påvirker protein (er) i de ytre og/eller indre dyneinarmene , noe som gir cilia deres bevegelighet, med omtrent 38% av disse defektene forårsaket av mutasjoner på to gener, DNAI1 og DNAH5 , begge hvorav kode for proteiner som finnes i den ciliære ytre dyneinarmen.

Det er en internasjonal innsats for å identifisere gener som koder for indre dyneinarmproteiner eller proteiner fra andre ciliære strukturer (radiale eiker, sentrale apparater, etc.) assosiert med PCD. DNAH5s rolle i heterotakse syndromer og venstre-høyre asymmetri er også under utredning. Minst 32 gener har vært implisert i denne tilstanden.

Et annet gen assosiert med denne tilstanden er GAS2L2 .

Patofysiologi

CT -bilde som viser situs inversus . Leveren er normalt på høyre side av kroppen og milten til venstre, de byttes inn hos denne pasienten med situs inversus.

Denne tilstanden er genetisk arvet. Strukturer som utgjør cilia, inkludert indre og/eller ytre dynein -armer , sentrale apparater, radiale eiker, etc. mangler eller er dysfunksjonelle og dermed mangler aksonemstrukturen evnen til å bevege seg. Axonemer er de langstrakte strukturene som utgjør cilia og flagella . I tillegg kan det være kjemiske defekter som forstyrrer ciliaryfunksjonen i nærvær av tilstrekkelig struktur. Uansett den underliggende årsaken begynner dysfunksjon av cilia under og påvirker den embryologiske utviklingsfasen.

Aksialt CT -bilde som viser dextrocardia med IVC og morfologisk høyre ventrikkel til venstre og venstre ventrikkel til høyre.

Spesialiserte monocilia er kjernen i dette problemet. De mangler de sentrale parets mikrotubuli av vanlige bevegelige cilia og roterer derfor med klokken i stedet for å slå; i den primitive knuten i den fremre enden av den primitive rekken i embryoet, er disse vinklet bakre slik at de beskriver en D-form fremfor en sirkel. Dette har vist seg å generere en netto flyt til venstre i mus og kyllingembryoer, og feier proteinet til venstre, og utløser normal asymmetrisk utvikling.

Imidlertid, hos noen individer med PCD, antas mutasjoner å være i genet som koder for det viktigste strukturelle proteinet venstre-høyre dynein ( lrd ) i monocilia som ikke roterer. Det genereres derfor ingen strøm i noden, Shh beveger seg tilfeldig inne i den, og 50% av de berørte utvikler situs inversus , som kan oppstå med eller uten dextrocardia , hvor lateraliteten til de indre organene er normalbildets speilbilde. Berørte personer har derfor Kartagener syndrom. Dette er ikke tilfellet med noen PCD-relaterte genetiske mutasjoner: minst 6% av PCD-befolkningen har en tilstand som kalles situs ambiguus eller heterotaxy, hvor organplassering eller utvikling verken er typisk ( situs solitus ) eller totalt reversert ( situs inversus totalis ) men er en hybrid av de to. Spleniske abnormiteter som polysplenia , asplenia og komplekse medfødte hjertefeil er mer vanlige hos personer med situs ambiguus og PCD, slik de er hos alle individer med situs ambiguus.

De genetiske kreftene som forbinder svikt i problemer med nodal monocilia og situs og forholdet mellom disse kreftene og PCD er gjenstand for intens forskningsinteresse. Kunnskapen på dette området utvikler seg imidlertid stadig.

Forholdet til andre sjeldne genetiske lidelser

Nylige funn i genetisk forskning har antydet at et stort antall genetiske lidelser , både genetiske syndromer og genetiske sykdommer , som ikke tidligere ble identifisert i medisinsk litteratur som beslektet, faktisk kan være svært beslektet med den genetypiske grunnårsaken til varierende, fenotypisk observerte lidelser . Dermed er PCD en ciliopati . Andre kjente ciliopatier inkluderer Bardet - Biedl syndrom , polycystisk nyre- og leversykdom , nefronofthisis , Alström syndrom , Meckel - Gruber syndrom og noen former for netthinnedegenerasjon .

Diagnose

Flere diagnostiske tester for denne tilstanden har blitt foreslått. Disse inkluderer nitrogenoksidnivåer i nesen som en screeningtest, lysmikroskopi av biopsier for ciliary beat -mønster og frekvens og elektronmikroskopisk undersøkelse av dyneinarmer , som den definitive diagnosemetoden. Genetisk testing har også blitt foreslått, men dette er vanskelig gitt at det er flere gener involvert.

Klassifisering

Aksialt CT -bilde som viser kronisk bihulebetennelse hos et individ med Kartageners syndrom.

Når den ledsages av kombinasjonen av situs inversus (reversering av de indre organene), kronisk bihulebetennelse og bronkiektase , er det kjent som Kartagener syndrom (bare 50% av primære ciliære dyskinesi -tilfeller inkluderer situs inversus).

Behandling

Det er ingen standardiserte effektive behandlingsstrategier for tilstanden. Gjeldende behandlinger for PCD ekstrapoleres fra cystisk fibrose og pasienter med ikke-CF-bronkiektase og mangler validering for PCD-spesifikk bruk. Alvorlig dødelig respirasjonssvikt kan utvikle seg; Langsiktig behandling med makrolider som klaritromycin , erytromycin og azitromycin har blitt empirisk anvendt for behandling av primær ciliær dyskinesi i Japan, men kontroversiell på grunn av effekten av medisinene.

Prognose

Det er ikke noe pålitelig estimat av forventet levealder for personer med PCD. Den største multisenterstudien av lungefunksjon hos mennesker med PCD i mange europeiske land fant sterke bevis som motbeviser en vanlig antagelse om at det er en mild sykdom. Denne studien fant at lungefunksjonen til mennesker med PCD er sammenlignbar med de med cystisk fibrose i barndommen, men er bedre i ung voksen alder. Begge sykdommene er imidlertid progressive og lungefunksjonen synker med alderen i forhold til likegrupper. Undersøkelsesdata indikerer at luftveissymptomer øker gradvis og kontinuerlig fra midten av 20-tallet i forhold til befolkningsnormen.

Historie

Den klassiske symptomkombinasjonen assosiert med PCD ble først beskrevet i 1904 av AK Siewert , mens Manes Kartagener publiserte sin første rapport om emnet i 1933. Lidelsen blir nå ofte referert til som Siewerts syndrom eller Siewert-Kartageners syndrom.

Referanser

Videre lesning

• GeneReview/NCBI/NIH/UW -oppføring om Primary Ciliary Dyskinesia

Eksterne linker

 Denne artikkelen inneholder  materiale fra offentlig institusjon fra National Institutes of Health -dokumentet: "Report on the Rare Diseases and Conditions Research Activities of the National Institutes of Health FY 2001" .