Prostacyklin - Prostacyclin

Prostacyklin
Prostacyclin.svg
Prostacyclin spacefill.png
Kliniske data
Handelsnavn Flolan, Veletri
AHFS / Drugs.com Monografi
Lisensdata
graviditet
kategori
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Eliminering halveringstid 42 sekunder
Identifikatorer
  • ( Z ) -5-[(4 R , 5 R ) -5-Hydroxy-4-(( S, E ) -3-hydroxyoct-1-enyl) hexahydro-2 H -cyclopenta [ b ] furan-2-yliden ] pentansyre
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kjemiske og fysiske data
Formel C 20 H 32 O 5
Molar masse 352,471  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • OC (= O) CCC \ C = C1 \ C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (/C = C/[C @@ H] (O) CCCCC) [C@H] (O) C [C @@ H] 2O1
  • InChI = 1S/C20H32O5/c1-2-3-4-7-14 (21) 10-11-16-17-12-15 (8-5-6-9-20 (23) 24) 25-19 ( 17) 13-18 (16) 22/h8,10-11,14,16-19,21-22H, 2-7,9,12-13H2,1H3, (H, 23,24)/b11-10+ , 15-8-/t14-, 16+, 17+, 18+, 19-/m0/s1 ☒N
  • Nøkkel: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N ☒N
 ☒Nkryss avY (hva er dette?) (bekreft)  

Prostacyklin (også kalt prostaglandin I2 eller PGI 2 ) er et prostaglandin medlem av eicosanoid familien av lipide molekyler . Det hemmer blodplateaktivering og er også en effektiv vasodilatator.

Når det brukes som et stoff, er det også kjent som epoprostenol . Begrepene brukes noen ganger om hverandre.

Funksjon

Prostacyklin (PGI 2 ) forhindrer hovedsakelig dannelsen av blodplateproppen som er involvert i primær hemostase (en del av blodproppdannelse ). Det gjør dette ved å hemme blodplateaktivering. Det er også en effektiv vasodilatator . Prostacyklins interaksjoner kontrasterer med tromboxan (TXA 2 ), en annen eikosanoid. Disse antyder sterkt en mekanisme for kardiovaskulær homeostase mellom disse to hormonene i forhold til vaskulær skade.

Medisinsk bruk

Det brukes til å behandle pulmonal arteriell hypertensjon .

Nedbrytning

Prostacyklin, som har en halveringstid på 42 sekunder, brytes ned til 6-keto-PGF 1 , som er en mye svakere vasodilatator.

Mekanisme

Prostacyklin effekt Mekanisme Mobilrespons
Klassiske
funksjoner 		Fartøyets tone ↑ cAMP, ↓ ET-1
↓ Ca 2+ , ↑ K + 		↓ SMC -spredning
↑ Vasodilatasjon
Antiproliferativ ↑ cAMP
↑ PPARgamma 		↓ Fibroblastvekst
↑ Apoptose
Antitrombotisk ↓ Thromboxane-A2
↓ PDGF 		↓ Trombocyttaggregasjon
↓ Trombocyteadhæranse til karveggen
Nye
funksjoner 		Antiinflammatorisk ↓ IL-1, IL-6
↑ IL-10 		↓ Proinflammatoriske cytokiner
↑ Antiinflammatoriske cytokiner
Antimitogent ↓ VEGF
↓ TGF-β 		↓ Angiogenese
↑ ECM -ombygging

Som nevnt ovenfor frigjøres prostacyklin (PGI 2 ) av friske endotelceller og utfører sin funksjon gjennom en parakrin signalkaskade som involverer G-proteinkoblede reseptorer på nærliggende blodplater og endotelceller. Blodplaten Gs proteinkoblede reseptor ( prostacyklinreseptor ) aktiveres når den binder seg til PGI 2 . Denne aktiveringen signalerer igjen adenylyl -syklase for å produsere cAMP . cAMP fortsetter å hemme all unødig blodplateaktivering (for å fremme sirkulasjon) og motvirker også enhver økning i cytosoliske kalsiumnivåer som ville skyldes tromboxan A2 (TXA 2 ) binding (som fører til blodplateaktivering og påfølgende koagulering ). PGI 2 binder seg også til endoteliale prostacyklinreseptorer , og øker på samme måte cAMP -nivåer i cytosolen. Denne cAMP fortsetter deretter med å aktivere proteinkinase A (PKA). PKA fortsetter deretter kaskaden ved å fremme fosforylering av myosin -lettkjedekinasen , som hemmer den og fører til glatt muskelavslapping og vasodilatasjon . Det kan bemerkes at PGI 2 og TXA 2 fungerer som fysiologiske antagonister.

Medlemmer

PROSTACYCLINS
Flolan
(epoprostenolnatrium)
for injeksjon 		Kontinuerlig infisert 2 ng/kg/min for å starte, økt med 2 ng/kg/min hvert 15. minutt eller lenger til passende effekt/toleranse balanse er oppnådd Klasse III
Klasse IV
Veletri
(epoprostenol)
for injeksjon 		Kontinuerlig infisert 2 ng/kg/min for å starte, økt med 2 ng/kg/min hvert 15. minutt eller lenger til passende effekt/toleranse balanse er oppnådd Klasse III
Klasse IV
Remodulin SC§
( treprostinilnatrium )
Injeksjon 		Kontinuerlig infisert 1,25 ng/kg/min for å starte, økt med opptil 1,25 ng/kg/min per uke i 4 uker, deretter opptil 2,5 ng/kg/min per uke til

passende effekt/tolerabilitet balanse oppnås

Klasse II
Klasse III
Klasse IV
Ventavis
( iloprost )
Inhalasjonsløsning 		Inhaleres 6-9 ganger daglig 2,5 μg 6-9 ganger daglig for å starte, økt til 5,0 μg 6-9 ganger daglig hvis det tolereres godt Klasse III
Klasse IV

Farmakologi

Ball-and-stick-modell av prostacyklin

Syntetiske prostacyklinanaloger ( iloprost , cisaprost) brukes intravenøst, subkutant eller ved innånding:

Produksjonen av prostacyklin blir hemmet av virkningen av NSAIDs på cyklooksygenaseenzymer COX1 og COX2. Disse omdanner arakidonsyre til prostaglandin H2 (PGH 2 ), den umiddelbare forløperen til prostacyklin. Siden tromboxan (en eikosanoid stimulator for blodplateaggregering) også er nedstrøms COX -enzymer, kan man tro at effekten av NSAID vil virke for å balansere. Imidlertid gjenoppretter prostacyklin -konsentrasjonene mye raskere enn tromboxanivået, så administrering av aspirin har i utgangspunktet liten eller ingen effekt, men forhindrer til slutt blodplateaggregering (effekten av prostaglandiner dominerer når de regenereres). Dette forklares ved å forstå cellene som produserer hvert molekyl, TXA 2 og PGI 2 . Siden PGI 2 hovedsakelig produseres i en kjernet endotelcelle, kan COX -hemming av NSAID overvinnes med tiden ved økt COX -genaktivering og påfølgende produksjon av flere COX -enzymer for å katalysere dannelsen av PGI 2 . I kontrast frigjøres TXA 2 hovedsakelig av blodplater som ikke eruculerte, som ikke er i stand til å reagere på NSAID COX -inhibering med ytterligere transkripsjon av COX -genet fordi de mangler DNA -materiale som er nødvendig for å utføre en slik oppgave. Dette gjør at NSAID kan resultere i PGI 2 -dominans som fremmer sirkulasjon og forsinker trombose .

Hos pasienter med pulmonal hypertensjon reduserer innåndet epoprostenol lungetrykk og forbedrer slagvolumet i høyre ventrikkel hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi. En dose på 60 μg er hemodynamisk trygg, og effekten reverseres fullstendig etter 25 minutter. Det er ikke funnet tegn på trombocyttdysfunksjon eller en økning i kirurgisk blødning etter administrering av inhalert epoprostenol. Legemidlet har vært kjent for å forårsake rødme, hodepine og hypotensjon.

Syntese

Biosyntese

Eikosanoid syntese. (Prostacyklin nær bunnen av midten.)

Prostacyklin er produsert i endotel- celler , hvilken linje veggene av arterier og vener, fra prostaglandin H 2 (PGH 2 ) ved virkningen av enzymet prostacyklin-syntase . Selv om prostacyklin regnes som en uavhengig mekler, kalles det PGI 2 (prostaglandin I 2 ) i eikosanoid nomenklatur, og er medlem av prostanoidene (sammen med prostaglandinene og tromboxan ). PGI2, hovedsakelig avledet fra COX-2 hos mennesker, er den viktigste arakidonatmetabolitten som frigjøres fra det vaskulære endotelet. Dette er et kontroversielt poeng, noen tildeler COX 1 som den viktigste prostacyklin som produserer cyklooksygenase i endotelcellene i blodårene.

Series-3 prostaglandin PGH 3 følger også prostacyklinsyntasebanen, noe som gir en annen prostacyklin, PGI 3 . Det ukvalifiserte uttrykket 'prostacyklin' refererer vanligvis til PGI 2 . PGI 2 er avledet fra ω-6 arakidonsyre . PGI 3 er avledet fra ω-3 EPA .

Kunstig syntese

Prostacyklin kan syntetiseres fra methyl ester av prostaglandin F 2α . Etter syntesen rekonstitueres stoffet i saltvann og glyserin.

Historie

I løpet av 1960 -årene begynte et britisk forskerteam, ledet av professor John Vane , å utforske prostaglandins rolle i anafylaksi og luftveissykdommer. I samarbeid med et team fra Royal College of Surgeons oppdaget Vane at aspirin og andre orale antiinflammatoriske legemidler virker ved å hemme syntesen av prostaglandiner. Dette kritiske funnet åpnet døren til en bredere forståelse av prostaglandiners rolle i kroppen.

Et team ved The Wellcome Foundation ledet av Salvador Moncada hadde identifisert en lipidformidler de kalte "PG-X", som hemmer blodplateaggregering. PG-X, senere kjent som prostacyklin, er 30 ganger sterkere enn noe annet da kjent anti-aggregatorisk middel.

I 1976 publiserte Vane og andre forskere Salvador Moncada , Ryszard Gryglewski og Stuart Bunting den første artikkelen om prostacyklin i Nature . Samarbeidet produserte et syntetisert molekyl, som fikk navnet epoprostenol. Men, som med naturlig prostacyklin, er epoprostenolmolekylet ustabil i løsning og utsatt for rask nedbrytning. Dette utgjorde en utfordring for både in vitro -eksperimenter og kliniske applikasjoner.

For å overvinne denne utfordringen fortsatte forskerteamet som oppdaget prostacyklin forskningen. Forskerteamet syntetiserte nesten 1000 analoger.

Se også

Referanser

Eksterne linker