Fettvevsmakrofager - Adipose tissue macrophages

Fettvevsmakrofager (abbr. Minibanker) omfatter makrofager i vev som er tilstede i fettvev . Fettvev bortsett fra adipocytter består av den stromale vaskulære fraksjonen (SVF) av celler, inkludert preadipocytter, fibroblaster, vaskulære endotelceller og forskjellige immunceller. De sistnevnte består av mastceller , eosinofiler , B -celler , T -celler og makrofager. Antall makrofager i fettvev varierer avhengig av metabolsk status. Som oppdaget av Rudolph Leibel og Anthony Ferrante et al. i 2003 ved Columbia University , varierer andelen makrofager i fettvev fra 10% hos magre mus og mennesker opp til 50% hos ekstremt fete mus med leptinmangel og nesten 40% hos overvektige mennesker. Økt antall fettvevsmakrofager korrelerer med økt fettvevsproduksjon av proinflammatoriske molekyler og kan derfor bidra til de patofysiologiske konsekvensene av fedme (f.eks. Insulinresistens , type 2 diabetes ).

M1/M2 makrofag polarisering

Makrofager er bemerkelsesverdige plastceller som for å tilpasse seg forskjellige vevsmikromiljøer kan anta en rekke forskjellige fenotyper. Følgelig kan makrofager vise enten pro- eller antiinflammatoriske fenotyper og blir rutinemessig klassifisert i M1 ( klassisk aktivert ) fenotype og M2 ( alternativt aktivert ) fenotype. I henhold til denne klassifiseringen får makrofager M1-fenotype etter in vitro-stimulering med interferon gamma (IFN-γ) alene eller i kombinasjon med TLR- ligander (f.eks. Lipopolysakkarid (LPS)), mens makrofager får M2-fenotype etter in vitro-eksponering for IL-4 og IL -13 . M1-makrofager utskiller høye nivåer av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. Tumornekrosefaktor (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) og genererer reaktive oksygen- og nitrogenarter som nitrogenoksid via aktivering av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS). M2 -makrofager aktiverer derimot arginase 1 (Arg1) som blokkerer iNOS -aktivitet og derfor hemmer nitrogenoksidproduksjon. De utskiller også antiinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-10 , TGF-β , IL-4) avgjørende for oppløsning av inflammatorisk respons. M1 -makrofager er mikrobicid og tumoricid, og stimulerer adaptiv immunrespons. M2-makrofager er assosiert med antiinflammatoriske og homeostatiske funksjoner knyttet til sårheling. I dette klassifiseringssystemet regnes imidlertid M1- og M2 -makrofager som to ekstreme fenotyper. For eksempel er makrofager stimulert med IL-4 og IL-13 definert som M2a, mens makrofager stimulert med LPS og apoptotiske celler som M2b og makrofager stimulert med IL-10, transformerer vekstfaktor-β (TGF-β) eller glukokortikoider som M2c . I fettvev kan skillet mellom M1 og M2 makrofagpolarisering overvåkes ved å vurdere uttrykket for utvalgte markører. Makrofager som viser M1 -fenotype har blitt preget av ekspresjon av F4/80 , CD11c og iNOS, mens makrofager som viser M2 -fenotype har blitt preget av ekspresjon av F4/80, CD301 og Arg1. Adioposevevsmakrofagpolarisering ble oppsummert i en nylig gjennomgangsartikkel Appari M et al., Et al.

Fettvevsmakrofager og fedme

Leptinmangel (ob/ob), sterkt overvektig mus (til venstre) sammenlignet med magert (til høyre) og preget av økt antall fettvevsmakrofager assosiert med fedmerelaterte tilstander som insulinresistens.

Økt rekruttering av makrofager til fettvev er multifaktoralt. Adipocytt celledød observert i patologisk ekspanderende fettvev er en av faktorene. Makrofager er spesialiserte fagocytter som fjerner døende eller døde celler eller mobilrester. Innenfor fettvev er tilstedeværelsen av døde adipocytter et kjennetegn på fedme. Makrofager som omgir døende eller døde adipocytter danner kronlignende strukturer (CLS), identifisert ved fravær av perilipinfarging.

I tillegg til økt antall makrofager i fettvev, induserer fedme også en fenotypisk bryter i disse cellene mot den klassisk aktiverte (M1) fenotypen. Videre er ekspresjon av inflammatoriske cytokiner som TNF-a hovedsakelig avledet fra makrofager i stedet for adipocytter. Det har blitt foreslått at deres tilstedeværelse bidrar til utviklingen av insulinresistens og diabetes type 2.

Fettvevsmakrofager isolert fra overvektige pasienter uttrykker vekstfaktorer , cytokiner, kjemokiner og proteolytiske enzymer som er involvert i regulering av tumorvekst, angiogenese , invasjon og metastatisk spredning, og ligner makrofager som er tilstede i tumorstroma .

Fettvevsmakrofager og vekttap

Akutt vekttap er også forbundet med økt, men forbigående rekruttering av makrofager til fettvev. De rekrutterte makrofager fremmer imidlertid ikke inflammatorisk respons, men regulerer heller lipolyse . Rekrutterte makrofager er preget av høyere ekspresjon av scavenger-reseptorer (dvs. CD36 og makrofag-scavenger-reseptor 1 ( MSR1 )) og lipidhåndteringsgener (dvs. fettdifferensieringsrelatert protein (Adfp), fettsyrebindende protein 4 (Fabp4), ApoE og ABCA1 ), og økt akkumulering av oljerøde O -positive lipider. I dette tilfellet fungerer frigjøring av frie fettsyrer (FFA) som et signal for rekruttering av makrofager.

Det har blitt vist hos mus at fettvevsmakrofager regulerer aldersrelatert reduksjon av adipocyttlipolyse under aldring ved å senke biotilgjengeligheten av noradrenalin. Inhibering av MAOA , et enzym som er kjent for å bryte ned noradrenalin, reverserte reduksjonen i noradrenalinkonsentrasjon og gjenopprettet lipolyse hos mus.

Fettvevsmakrofager og tumorvekst

Makrofager i tumorvevet, såkalte tumorassosierte makrofager (TAM) fremme tumorvekst og metastase. Tumorassosiert makrofaginfiltrasjon korrelerer med dårlig prognose hos pasienter med bryst-, livmorhals-, blære- og hjernekreft. Patofysiologisk interaksjon mellom tumorassosierte makrofager og omkringliggende celler, for eksempel endotelceller, fremmer tumorprogresjon. I 1971 foreslo Judah Folkman at angiogenese spiller en vesentlig rolle i tumorvekst. Makrofager utskiller mange pro-angiogene faktorer, inkludert vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF), TNF-α, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og IL-1 og IL-6. I tillegg har det blitt vist at fettvev som omgir visse svulster eller metastaser til lymfeknuter, som er innebygd i fettvev, gir næring til tumorvekst ved å fungere som et depot for fettvevsmakrofager som stimulerer angiogenese og ligner TAM.

Referanser