Artesunate - Artesunate
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Uttale | ahr-tez′ŭ-nāt |
| Handelsnavn | mange |
| AHFS / Drugs.com | Internasjonale stoffnavn |
| Lisensdata | |
| Veier administrasjon |
Gjennom munnen, intravenøst, intramuskulært |
| Narkotika klasse | Artemisinin |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Identifikatorer | |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.106.898 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 19 H 28 O 8 |
| Molar masse | 384,425 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
Artesunate ( AS ) er en medisin som brukes til å behandle malaria . Den intravenøse formen foretrekkes fremfor kinin mot alvorlig malaria. Ofte brukes det som en del av kombinasjonsterapi , for eksempel artesunate pluss mefloquine . Det brukes ikke for å forebygge malaria. Artesunate kan gis ved injeksjon i en vene , injeksjon i en muskel , munn og endetarm.
De vanligste bivirkningene inkluderer nyresvikt som krever dialyse, hemoglobinuri (tilstedeværelse av hemoglobin i urinen) og gulsott .
Artesunate tolereres generelt godt. Bivirkninger kan inkludere langsom hjerterytme , allergisk reaksjon, svimmelhet og lave nivåer av hvite blodlegemer . Under graviditet ser det ut til å være et tryggere alternativ, selv om dyreforsøk har funnet babyen skade. Bruk er sannsynligvis greit under amming . Det er i artemisinin -klassen av medisiner.
Artesunate ble utviklet av Liu Xu i 1977. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Det ble godkjent for medisinsk bruk i USA i mai 2020. Det er i klassen medisiner kjent som artemisininer, som er derivater fra "qinghao" eller søt malurtplante ( Artemisia annua ).
Medisinsk bruk
Artesunate er førstelinjebehandling for barn eller voksne med alvorlig malaria, vanligvis i kombinasjon med et annet malaria-legemiddel. Det er bevis på moderat kvalitet på at behandling med artesunat pluss meflokin er bedre enn behandling med artesunat pluss amodiaquin eller artesunat pluss sulfadoksin-pyrimetamin. Artemisininbasert kombinasjonsterapi kan brukes gjennom munnen hos personer som tåler det etter 24 timer ved injeksjon. I anlegg der langvarig pleie ikke er hensiktsmessig, kan innledende behandling med artesunate gis som en enkelt intramuskulær injeksjon eller rektal (barn <6 år) før behandling overføres til et høyere nivå.
Artesunat foretrekkes fremfor parenteralt kinin for alvorlig malariabehandling. Artesunate ble vist å forhindre flere dødsfall av alvorlig malaria enn kinin i to store randomiserte kontrollerte studier fra flere senter fra Afrika og Asia. En påfølgende systematisk gjennomgang av syv randomiserte kontrollerte studier fant at denne forbedringen i overlevelsesrater var konsistent i alle forsøkene.
Artesunates effekt er sammenlignbar med artemether , et annet artemisininderivat, ved behandling av voksne for alvorlig malaria forårsaket av Plasmodium falciparum , selv om artesunate først fjerner flere parasitter. Artesunate kombinasjonsmedisiner har en rekke fordeler i forhold til artemeterbaserte medisiner når det gjelder opptak og administrasjonsveier, og kan være mer effektive i behandling av alvorlig og komplisert malaria hos barn.
Artesunate brukes også til å behandle mindre alvorlige former for malaria når den kan gis oralt. Den har aktivitet mot P. ovale , P. malariae og alvorlig P. knowlesi .
Artesunat + sulfadoksin/pyrimetamin for behandling av P. vivax anbefales ikke på grunn av høye resistensnivåer.
Selv om artesunate hovedsakelig brukes som behandling av malaria, er det noen bevis på at det også kan ha noen gunstige effekter ved Schistosoma haematobium -infeksjon, men har ikke blitt evaluert i store randomiserte studier.
Artesunate brukes som den foretrukne behandlingen for alvorlig malaria av Verdens helseorganisasjon (WHO) over kinin .
Svangerskap
Når det gis i andre eller tredje trimester av svangerskapet, har det ikke blitt rapportert om en artesunatrelaterte negative graviditetsutfall. Imidlertid er det utilstrekkelig bevis for sikkerheten ved kunstig bruk i første trimester av svangerskapet. WHO anbefaler at kunstig bruk for alvorlig malaria i første trimester bør baseres på individuelle risikoer kontra fordeler. I mangel av andre levedyktige behandlingsalternativer kan artesunate brukes.
Barn
Artesunate er trygt for bruk hos barn. Artesunat + sulfadoksin/pyrimetamin bør unngås hos de nyfødte på grunn av sulfadoksin/pyrmetamineffekter på bilirubin. Parenteral artesunat dosering for behandling av alvorlig malaria hos barn under 20 kg bør være høyere enn hos voksne for å øke eksponeringen. Når artesunate ikke kan gis oralt eller intramuskulært på grunn av en persons svakhet eller manglende evne til å svelge, kan rektal administrasjon gis som behandling før henvisning, så lenge parenteral administrering startes etter overføring til et mer avansert anlegg.
Bivirkninger
Artesunate kan forårsake alvorlige bivirkninger, inkludert hemolytisk anemi (en tilstand der røde blodlegemer ødelegges) og alvorlige allergiske reaksjoner.
Artesunate er generelt trygt og godt tolerert. Artesunate-baserte regimer er mindre sannsynlig å forårsake oppkast og tinnitus enn kinin pluss anti-malaria antibiotikabehandling. Den best kjente bivirkningen av artemisininene er at de senker retikulocyttallet . Dette er vanligvis ikke av klinisk relevans.
Med økt bruk av IV artesunate har det vært rapporter om postartesunat forsinket hemolyse (PADH). Forsinket hemolyse (forekommer rundt to uker etter behandling) har blitt observert hos personer behandlet med artesunate for alvorlig malaria.
Kontraindikasjoner
Artesunate er vanligvis en godt tolerert medisin. Kjente kontraindikasjoner inkluderer en tidligere alvorlig allergisk reaksjon på artesunate.
Legemidler som bør unngås mens de er på artesunate er legemidlene som hemmer leverenzymet CYP2A6 . Disse stoffene inkluderer amiodaron , desipramin , isoniazid , ketokonazol , letrozol , methoxsalen og tranylcypromin .
Handlingsmekanismer
Handlingsmekanismene til artesunate er fortsatt uklare og diskutable. Artesunate er et prodrug som raskt omdannes til sin aktive form dihydroartemisinin (DHA). Denne prosessen innebærer hydrolyse av 4-karbonestergruppen via plasmaesteraseenzym . Det antas at spaltningen av endoperoksidbro i farmakoforen til DHA genererer reaktive oksygenarter (ROS), noe som øker oksidativt stress og forårsaker malarial proteinskade via alkylering . I tillegg hemmer Artesunate kraftig det essensielle Plasmodium falciparum- eksporterte protein 1 (EXP1), en membran- glutation S-transferase . Som et resultat reduseres mengden glutation i parasitten.
I 2016 har artemisinin vist seg å binde seg til et stort antall mål, noe som tyder på at det virker på en promiskuøs måte. Det er bevis som tyder på DHA-inhibering av kalsiumavhengig ATPase på endoplasmatisk membran, som forstyrrer proteinfolding av parasitter.
Farmakokinetikk
Hos infiserte individer er eliminasjonshalveringstiden for artesunate omtrent 0,22 timer. Den aktive metabolitten, DHA, har en noe lengre halveringstid på 0,34 timer. Totalt sett varierer gjennomsnittlig halveringstid fra 0,5 til 1,5 timer. På grunn av den korte halveringstiden er bruken i malariaforebygging begrenset.
DHA metaboliseres til en inaktiv metabolitt av leverenzymer CYP2B6 , CYP2C19 og CYP3A4 .
Kjemisk syntese
Artesunat er laget av dihydroartemisinin (DHA) ved å reagere det med ravsyre -anhydrid i et basisk medium. Det er et av få semisyntetiske derivater fra artemisinin som er vannløselig.
Forskning
I 2007 godkjente FDA en Investigational New Drug (IND) protokoll for intravenøs artesunate.
Artesunate er under utredning for behandling av kreft og COVID 19.
Historie
I mai 2020 ble artesunate godkjent for medisinsk bruk i USA. Før denne godkjenningen var intravenøs (IV) artesunate bare tilgjengelig gjennom programmet Expanded Access fra US Food and Drug Administration (FDA), som tillot Centers for Disease Control and Prevention (CDC) å gi IV artesunate til mennesker i USA med alvorlig malaria og til personer med ukomplisert malaria som ikke er i stand til å ta orale medisiner under en ny undersøkelsesprotokoll (IND). Det har ikke vært noen FDA-godkjent medisin for behandling av alvorlig malaria i USA siden markedsføringen av kinidin ble avbrutt av produsenten i mars 2019.
Sikkerheten og effekten av IV artesunate for behandling av alvorlig malaria ble først og fremst evaluert i en randomisert kontrollert studie i Asia (Trial 1) og en støttende publisert randomisert kontrollert studie i Afrika (Trial 2). Forsøk 1 ble gjennomført på 10 steder i Myanmar, Bangladesh, India og Indonesia.
Forsøk 1 inkluderte 1 461 deltakere som mottok enten IV artesunate eller komparatormedisinen kinin og inkluderte 202 pediatriske deltakere yngre enn 15 år. Forsøk 2 inkluderte 5.425 randomiserte pediatriske deltakere yngre enn 15 år med alvorlig malaria som ble behandlet med artesunate eller kinin. I begge forsøkene var antall deltakere behandlet med artesunate som døde på sykehuset betydelig lavere enn antallet som døde i kontrollgruppen behandlet med kinin. Forsøk 2 ble gjennomført i løpet av 2005–2010 i ni afrikanske land. En tredje prøve, prøveversjon 3, ble gjennomført i løpet av 2007–2008 i Gabon og Malawi.
I forsøk 1 var de vanligste bivirkningene hos deltakere med malaria behandlet med IV artesunate akutt nyresvikt som krever dialyse, hemoglobinuri og gulsott. Sikkerhetsprofilen i prøve 2 var generelt lik prøve 1.
En prøve ble brukt til å evaluere både sikkerhet og fordeler med artesunate. Studien inkluderte deltakere med alvorlig malaria som trengte sykehusinnleggelse på grunn av tilstanden. Deltakerne mottok tilfeldig enten artesunate eller et legemiddel som brukes til å behandle malaria (kinin). Deltakere og helsepersonell visste hvilken behandling som ble gitt.
Fordelen med artesunate i forhold til kinin ble evaluert ved å sammenligne antall deltakere som døde mens de var på sykehuset (dødelighet på sykehus).
Fordelen med artesunate ble støttet av dataene fra forsøk 2 der pediatriske deltakere yngre enn 15 år med alvorlig malaria ble tilfeldig tildelt behandling med artesunat eller kinin.
Søknaden om IV artesunate ble innvilget prioritert anmeldelse og foreldreløse medisinbetegnelser. FDA ga Amivas godkjenning av artesunate for injeksjon.
Referanser
Eksterne linker
 |
Scholia har et tema profil for artesunat . |
- "Artesunate" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.