Erytropoietin - Erythropoietin
Erytropoietin ( / ɪ ˌ r ɪ é r oʊ s ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - jeg t ɪ n / ; EPO ), også kjent som erytropoietin , haematopoietin eller haemopoietin , er et glykoprotein cytokin utskilt hovedsakelig i nyrene som respons på celle hypoksi ; det stimulerer produksjonen av røde blodlegemer ( erytropoiesis ) i beinmargen. Lave nivåer av EPO (rundt 10 mU /ml) utskilles konstant tilstrekkelig til å kompensere for normal omsetning av røde blodlegemer. Vanlige årsaker til cellulær hypoksi som resulterer i forhøyede nivåer av EPO (opptil 10 000 mU/ml) inkluderer anemi og hypoksemi på grunn av kronisk lungesykdom.
Erytropoietin produseres av interstitielle fibroblaster i nyrene i nær tilknytning til peritubulær kapillær og proksimal krøllet tubuli . Det produseres også i perisinusoidale celler i leveren . Leverproduksjon dominerer i foster- og perinatalperioden; nyreproduksjon dominerer i voksen alder. Det er homologt med trombopoietin .
Eksogent erytropoietin, rekombinant humant erytropoietin (rhEPO), produseres av rekombinant DNA-teknologi i cellekultur og kalles samlet erytropoiesestimulerende midler (ESA): to eksempler er epoetin alfa og epoetin beta . ESA brukes til behandling av anemi ved kronisk nyresykdom , anemi ved myelodysplasi og anemi fra kreft kjemoterapi . Risikoen for terapi inkluderer død, hjerteinfarkt , hjerneslag , venøs tromboembolisme og tilbakefall av svulster. Risikoen øker når EPO -behandling øker hemoglobinnivået over 11 g/dL til 12 g/dL: dette må unngås.
rhEPO har blitt brukt ulovlig som et prestasjonsfremmende legemiddel . Det kan ofte oppdages i blod på grunn av små forskjeller fra det endogene proteinet; for eksempel i funksjoner for posttranslasjonell modifikasjon .
Farmakologi
EPO er sterkt glykosylert (40% av total molekylvekt), med halveringstid i blod rundt 5 timer. EPOs halveringstid kan variere mellom endogene og forskjellige rekombinante versjoner. Ytterligere glykosylering eller andre endringer av EPO via rekombinant teknologi har ført til økning av EPOs stabilitet i blod (krever derfor mindre hyppige injeksjoner).
Funksjon
Produksjon av røde blodlegemer
Erytropoietin er et essensielt hormon for produksjon av røde blodlegemer. Uten den finner ikke definitiv erytropoese sted. Under hypoksiske forhold vil nyrene produsere og utskille erytropoietin for å øke produksjonen av røde blodlegemer ved å målrette CFU-E , pro erytroblast og basofile erytroblast-undersett i differensieringen. Erythropoietin har sin primære effekt på forfedre og forløpere til røde blodlegemer (som finnes i beinmargen hos mennesker) ved å fremme deres overlevelse ved å beskytte disse cellene mot apoptose eller celledød.
Erytropoietin er den primære erytropoietiske faktoren som samarbeider med forskjellige andre vekstfaktorer (f.eks. IL-3 , IL-6 , glukokortikoider og SCF ) som er involvert i utviklingen av erytroid- avstamning fra multipotente forfedre . De burst-forming unit-erythroid ( BFU-E ) cellene starter erytropoietinreseptoruttrykk og er følsomme for erytropoietin. Påfølgende stadium uttrykker den kolonidannende enheten erytroid ( CFU-E ) maksimal erytropoietinreseptortetthet og er helt avhengig av erytropoietin for ytterligere differensiering. Forløperne til røde blodlegemer, proerythroblastene og basofile erytroblaster uttrykker også erytropoietinreseptor og påvirkes derfor av den.
Nonhematopoietic roller
Erytropoietin ble rapportert å ha en rekke handlinger utover stimulering av erytropoes, inkludert vasokonstriksjon -avhengig hypertensjon , stimulerende angiogenese og fremme celleoverlevelse via aktivering av EPO -reseptorer som resulterer i anti -apoptotiske effekter på iskemisk vev. Dette forslaget er imidlertid kontroversielt med mange studier som ikke viser noen effekt. Det er også i strid med de lave nivåene av EPO -reseptorer på disse cellene. Kliniske forsøk på mennesker med iskemisk hjerte, nevrale og nyrevev har ikke vist de samme fordelene som hos dyr. I tillegg har noen forskningsstudier vist sin nevrobeskyttende effekt på diabetisk nevropati, men disse dataene ble ikke bekreftet i kliniske studier som har blitt utført på de dype peroneale, overfladiske peroneale, tibiale og surale nervene.
Virkningsmekanismen
Erytropoietin har vist seg å virke ved å binde seg til erytropoietinreseptoren (EpoR). EPO binder seg til erytropoietinreseptoren på overflaten til røde blodlegemer og aktiverer en JAK2 -signalkaskade. Dette starter STAT5 , PIK3 og Ras MAPK -veiene . Dette resulterer i differensiering, overlevelse og spredning av erytroidcellen. SOCS1, SOCS3 og CIS uttrykkes også som fungerer som negative regulatorer av cytokinsignalet.
Erytropoietinreseptoruttrykk på høyt nivå er lokalisert til erytroid progenitorceller. Selv om det er rapporter om at EPO-reseptorer finnes i en rekke andre vev, for eksempel hjerte, muskler, nyre og perifert/sentralnervøs vev, blir disse resultatene forvirret av ikke-spesifisitet av reagenser som anti-EpoR-antistoffer. I kontrollerte eksperimenter blir det ikke påvist en funksjonell EPO -reseptor i disse vevene. I blodet uttrykker ikke røde blodlegemer selv erytropoietinreseptor, så kan ikke svare på EPO. Imidlertid er indirekte avhengighet av røde blodlegemers levetid i blodet av plasma -erytropoietinnivåer rapportert, en prosess som kalles neocytolyse. I tillegg er det avgjørende bevis på at EPO -reseptoruttrykk er oppregulert i hjerneskade.
Syntese og regulering
Erytropoietinnivået i blodet er ganske lavt i fravær av anemi, på rundt 10 mU/ml. Ved hypoksisk stress kan imidlertid EPO-produksjonen øke opptil 1000 ganger og nå 10 000 mU/ml blod. Hos voksne syntetiseres EPO hovedsakelig av interstitielle celler i den peritubulære kapillærsengen i nyrebarken , med ytterligere mengder som produseres i leveren og pericyttene i hjernen . Reguleringen antas å stole på en tilbakemeldingsmekanisme som måler blodets oksygenering og jerntilgjengelighet. Konstituerende syntetiserte transkripsjonsfaktorer for EPO, kjent som hypoksia-induserbare faktorer , blir hydroksylert og proteosomalt fordøyd i nærvær av oksygen og jern. Under normoksi hemmer GATA2 promotorregionen for EPO. GATA2 -nivåer reduseres under hypoksi og muliggjør promotering av EPO -produksjon.
Medisinske bruksområder
Erytropoietiner tilgjengelig for bruk som terapeutiske midler produseres ved rekombinant DNA -teknologi i cellekultur , og inkluderer Epogen/Procrit ( epoetin alfa ) og Aranesp ( darbepoetin alfa ); de brukes i behandling av anemi som følge av kronisk nyresykdom , kjemoterapi indusert anemi hos pasienter med kreft, inflammatorisk tarmsykdom ( Crohns sykdom og ulcerøs kolitt ) og myelodysplasi fra behandling av kreft ( kjemoterapi og stråling ). De pakkeinnlegget omfatter eske advarsler om økt risiko for død, hjerteinfarkt , slag , venøs tromboemboli , og tumor-tilbakedannelse, spesielt når den brukes for å øke hemoglobinnivået til mer enn 11 g / dl til 12 g / dl.
Historie
I 1905 foreslo Paul Carnot ideen om at et hormon regulerer produksjonen av røde blodlegemer. Etter å ha utført eksperimenter på kaniner som er utsatt for blodutslipp , tilskrev Carnot og doktorgradsstudenten Clotilde-Camille Deflandre en økning i røde blodlegemer hos kaninpersoner til en hemotrop faktor som kalles hemopoietin. Eva Bonsdorff og Eeva Jalavisto kalte det hemopoietiske stoffet 'erytropoietin'. KR Reissman og Allan J. Erslev demonstrerte at et bestemt stoff, sirkulert i blodet, er i stand til å stimulere produksjonen av røde blodlegemer og øke hematokrit . Dette stoffet ble renset og bekreftet som erytropoietin.
I 1977 renset Goldwasser og Kung EPO. Ren EPO tillot aminosyresekvensen å bli delvis identifisert og genet isolert. Syntetisk EPO ble først brukt med hell for å korrigere anemi i 1987. I 1985 isolerte Lin et al. Det humane erytropoietingenet fra et genomisk fagbibliotek og brukte det til å produsere EPO. I 1989 godkjente US Food and Drug Administration hormonet Epogen til bruk ved visse anemier.
Gregg L. Semenza og Peter J. Ratcliffe studerte EPO-genet og dets oksygenavhengige regulering. Sammen med William Kaelin Jr. ble de tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2019 for deres oppdagelse av hypoksi-induserbar faktor (HIF), som regulerer EPO-genet, så vel som andre gener, som svar på hypoksi.
Biosimilars
I desember 2007 ble Retacrit og Silapo godkjent for bruk i EU.
Bruk som dopingprodukt
Som et prestasjonsfremmende stoff har EPO blitt utestengt siden begynnelsen av 1990-tallet, men en første test var ikke tilgjengelig før sommer-OL 2000 . Før denne testen var tilgjengelig, ble noen idrettsutøvere sanksjonert etter å ha tilstått å ha brukt EPO, for eksempel i Festina -saken , da en bil med dopingprodukter for Festina sykkellag ble funnet.
Den første dopingtesten i sykling ble brukt i La Flèche Wallonne i 2001 . Den første rytteren som testet positivt i det løpet var Bo Hamburger , selv om han senere ble frikjent fordi B-prøven hans ikke var avgjørende.
The US Postal Service Pro Cycling Team , under ledelse av Lance Armstrong og Johan Bruyneel , kjørte en sofistikert doping program som varte i mange år på slutten av 1990- og begynnelsen av 2000-tallet. Erytropoietin var et vanlig stoff som brukes av syklistene.
En studie fra 2007 viste at EPO har en signifikant effekt på treningsytelsen, men en studie fra 2017 viste at effekten av EPO administrert til amatørsyklister ikke kunne skilles fra placebo.
I mars 2019 var amerikansk blandet kampsportartist og tidligere UFC bantamvektsmester T.J. Dillashaw testet positivt for EPO i en legemiddeltest administrert av USADA , og ble fratatt UFC bantamvektstittelen og suspendert i 2 år.
Se også
Referanser
Videre lesning
- Liu C, Huang C, Xie J, Li H, Hong M, Chen X, Wang J, Wang J, Li Z, Wang J, Wang W (oktober 2020). "Potensiell effekt av erytropoietin for å redusere risikoen for dødelighet hos pasienter med traumatisk hjerneskade: En systematisk gjennomgang og metaanalyse" . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. doi : 10.1155/2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Takeuchi M, Kobata A (september 1991). "Strukturer og funksjonelle roller for sukkerkjedene til humane erytropoietiner". Glykobiologi . 1 (4): 337–46. doi : 10.1093/glycob/1.4.337 . PMID 1820196 .
- Semba RD, Juul SE (august 2002). "Erythropoietin i morsmelk: fysiologi og rolle i spedbarns helse". Journal of Human Lactation . 18 (3): 252–61. doi : 10.1177/089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Ratcliffe PJ (2002). "Fra erytropoietin til oksygen: hydroksylaser med hypoksi-indusering og hypoksi-signalveien". Blodrensing . 20 (5): 445–50. doi : 10.1159/000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Westenfelder C (2002). "Uventede nyrefunksjoner av erytropoietin". Eksperimentell nefrologi . 10 (5–6): 294–8. doi : 10.1159/000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Becerra SP, Amaral J (desember 2002). "Erythropoietin-en endogen overlevelsesfaktor for netthinnen". New England Journal of Medicine . 347 (24): 1968–70. doi : 10.1056/NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Genc S, Koroglu TF, Genc K (mars 2004). "Erythropoietin og nervesystemet". Hjerneforskning . 1000 (1–2): 19–31. doi : 10.1016/j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Fandrey J (juni 2004). "Oksygenavhengig og vevsspesifikk regulering av erytropoietingen-ekspresjon". American Journal of Physiology. Lovgivende, integrerende og sammenlignende fysiologi . 286 (6): R977–88. doi : 10.1152/ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Juul S (mars 2004). "Rekombinant erytropoietin som en nevrobeskyttende behandling: in vitro- og in vivo -modeller". Klinikker i perinatologi . 31 (1): 129–42. doi : 10.1016/j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (mars 2005). "Hjerne og kreft: erytropoietins beskyttende rolle". Medisinske forskningsanmeldelser . 25 (2): 245–59. doi : 10.1002/med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (juli 2007). "Har erytropoietin en mørk side? Eposignalering og kreftceller". Vitenskapens STKE . 2007 (395): pe38. doi : 10.1126/stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
Eksterne linker
- "Erythropoietin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- Oversikt over all strukturell informasjon tilgjengelig i PDB for UniProt : P01588 (Erythropoietin) på PDBe-KB .