Donepezil - Donepezil
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Aricept, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a697032 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
I munnen ( tabletter ) Absorpsjonen påvirkes ikke av mat eller tidspunkt på dagen. |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 100% |
| Proteinbinding | 96%, albumin (ca. 75%) og alfa1-syre glykoprotein (21%). |
| Metabolisme | CYP2D6 , CYP3A4 og glukuronidering . Fire hovedmetabolitter, hvorav to er aktive. |
| Handlingens begynnelse | Høyeste plasmanivå i 3-4 timer. |
| Eliminering halveringstid | 70 timer Rundt 100 timer hos eldre pasienter. |
| Handlingens varighet | Ved daglig dosering oppnås steady-state konsentrasjon på 15–21 dager. |
| Utskillelse | 0,11–0,13 (L/t/kg); skilles ut hovedsakelig gjennom nyrene. Rundt 17% utskilles uendret i urinen. Omtrent 15% til 20% utskilles i avføring. Steady-state clearance er lik i alle aldre. |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.125.198 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 24 H 29 N O 3 |
| Molar masse | 379.500 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Kiralitet | Racemisk blanding |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Donepezil , solgt som handelsnavn blant andre Aricept , er en medisin som brukes til å behandle Alzheimers sykdom . Det ser ut til å resultere i en liten fordel i mental funksjon og funksjonsevne. Bruk har imidlertid ikke vist seg å endre sykdomsutviklingen. Behandlingen bør stoppes hvis det ikke er noen fordel. Det tas av munnen.
Vanlige bivirkninger inkluderer kvalme, søvnproblemer, aggresjon, diaré, trøtthet og muskelkramper. Alvorlige bivirkninger kan omfatte unormale hjerterytmer , hyppig trang til å tisse og anfall . Donepezil er en sentralvirkende reversibel acetylkolinesterasehemmer og strukturelt ikke relatert til andre antikolinesterase -midler .
Donepezil ble godkjent for medisinsk bruk i USA i 1996. Den er tilgjengelig som generisk medisin . I 2018 var det den 128. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 5 millioner resepter.
Medisinske bruksområder
Alzheimers sykdom
Det er ingen bevis for at donepezil eller andre lignende midler endrer forløpet eller utviklingen av Alzheimers sykdom . Seks til tolv måneders kontrollerte studier har vist beskjedne fordeler i kognisjon eller oppførsel. UK National Institute for Clinical Excellence (NICE) anbefaler donepezil som et alternativ for behandling av mild til moderat Alzheimers sykdom. Personen bør imidlertid gjennomgås ofte, og hvis det ikke er noen vesentlig fordel, bør den stoppes. I 2006 godkjente også US Food and Drug Administration donepezil for behandling av mild, moderat og alvorlig demens ved Alzheimers sykdom.
Annen
- Lewy body demens : Noen studier har vist fordeler med donepezil for behandling av kognitive og atferdssymptomer ved Lewy body demens.
- Traumatisk hjerneskade : Noen undersøkelser tyder på en forbedring av hukommelsesdysfunksjon hos pasienter med traumatisk hjerneskade ved bruk av donepezil.
- Vaskulær demens : Studier har vist at donepezil kan forbedre kognisjonen hos pasienter med vaskulær demens, men ikke generell global funksjon.
- Demens assosiert med Parkinsons sykdom : Noen bevis tyder på at donepezil kan forbedre kognisjon, utøvende funksjon og global status ved Parkinsons sykdom demens.
Bivirkninger
I kliniske studier var de vanligste bivirkningene som førte til seponering kvalme , diaré og oppkast. Andre bivirkninger inkluderer søvnvansker, muskelkramper og tap av matlyst. De fleste bivirkninger ble observert hos pasienter som tok dosen på 23 mg sammenlignet med 10 mg eller lavere doser. Bivirkninger er milde og forbigående hos de fleste pasienter, varer i opptil tre uker og forbedres vanligvis selv ved fortsatt bruk.
Donepezil, som andre kolinesterasehemmere, kan forårsake mareritt på grunn av forbedret aktivering av den visuelle assosiasjonskortexen under REM -søvn . Dosering av donepezil om morgenen kan redusere hyppigheten av mareritt.
Forholdsregler
Donepezil bør brukes med forsiktighet hos personer med hjertesykdom , forstyrrelser i hjerteledningen, kronisk obstruktiv lungesykdom , astma , alvorlig hjertearytmi og sykt sinus syndrom .
Personer med magesår eller som tar NSAID bør brukes med forsiktighet fordi økt risiko for gastrointestinal blødning ble observert. Sakte hjerterytme og besvimelse hos mennesker med hjerteproblemer ble også sett. Disse symptomene kan forekomme hyppigere når behandlingen startes eller dosen donepezil økes. Selv om forekomsten av anfall er sjelden, bør personer som har en disposisjon for anfall, behandles med forsiktighet.
Hvis daglig donepezil har suspendert i 7 dager eller mindre, anbefales det å starte på nytt med samme dose, mens hvis suspensjonen varer lenger enn 7 dager, foreslås retitrat fra 5 mg daglig.
Virkningsmekanismen
Donepezil binder og deaktiverer reversibelt kolinesterasene, og hemmer dermed hydrolyse av acetylkolin. Dette øker acetylkolinkonsentrasjonene ved kolinerge synapser.
Den nøyaktige virkningsmekanismen til donepezil hos pasienter med Alzheimers sykdom er ikke fullt ut forstått. Alzheimers sykdom innebærer absolutt et betydelig tap av elementene i det kolinerge systemet, og det er generelt akseptert at symptomene på Alzheimers sykdom er relatert til dette kolinerge underskuddet, spesielt i hjernebarken og andre områder av hjernen. Det bemerkes at hippocampusformasjonen spiller en viktig rolle i prosessene for kontroll av oppmerksomhet, minne og læring. Bare alvorlighetsgraden av tapet av kolinerge nevroner i sentralnervesystemet (CNS) har vist seg å korrelere med alvorlighetsgraden av kognitiv svekkelse.
I tillegg til dets virkninger som en acetylkolinesterasehemmer, har donepezil vist seg å virke som en kraftig agonist for σ 1 -reseptoren (K i = 14,6 nM), og det har vist seg å gi spesifikke antiamnestiske effekter hos dyr hovedsakelig via denne virkningen.
Noen ikke -kolinerge mekanismer har også blitt foreslått. Donepezil oppregulerer de nikotiniske reseptorene i de kortikale nevronene , og bidrar til nevrobeskyttende eiendom . Det hemmer spenningsaktiverte natriumstrømmene reversibelt og forsinkelser likerkaliumstrøm og hurtig forbigående kaliumstrøm, selv om denne virkning er usannsynlig å bidra til kliniske effekter.
Synergi
Det ble hevdet at Donepezil handlet synergistisk med en agent kalt FK962 [283167-06-6] og FK960 [133920-70-4]. {potensiell aktivering av somatostatinerg nevrotransmisjon }
Stereokjemi
Donepezil medisiner er racemater .
| Enantiomerer | |
|---|---|
-Donepezil_Structural_Formula_V1.svg) ( R ) -Donepezil |
-Donepezil_Structural_Formula_V1.svg) ( S ) -Donepezil |
Historie
Forskning som ledet til utviklingen av donepezil begynte i 1983 ved Eisai , og i 1996 mottok Eisai godkjenning fra United States Food and Drug Administration (USFDA) for donepezil under merket Aricept , som det markedsførte sammen med Pfizer . Teamet på Eisai ble ledet av Hachiro Sugimoto .
Fra 2011 var Aricept verdens mest solgte behandling av Alzheimers sykdom. Den første generiske donepezil ble tilgjengelig i november 2010 med USFDA -godkjenning av en formulering utarbeidet av Ranbaxy Labs . I april 2011 mottok en andre generisk formulering fra Wockhardt foreløpig markedsføringstillatelse fra USFDA.
Forskning
Donepezil har blitt testet for andre kognitive lidelser , inkludert Lewy body demens og vaskulær demens , men det er foreløpig ikke godkjent for disse indikasjonene. Donepezil har også vist seg å forbedre søvnapné hos mennesker med Alzheimers. Det forbedrer også gange hos mennesker med mild Alzheimers.
Donepezil har også blitt studert hos mennesker med mild kognitiv svekkelse , schizofreni , oppmerksomhetsunderskudd , post- koronar bypass-operasjon kognitiv svekkelse, kognitiv svikt forbundet med multippel sklerose , CADASIL syndrom og Downs syndrom . En treårig National Institutes of Health- studie hos personer med mild kognitiv svikt rapporterte at donepezil var bedre enn placebo for å forsinke progresjonshastigheten til demens i løpet av de første 18 månedene av studien, men dette ble ikke opprettholdt etter 36 måneder. I en sekundær analyse viste en undergruppe av individer med apolipoprotein E4 -genotypen vedvarende fordeler med donepezil gjennom hele studien. På dette tidspunktet er donepezil imidlertid ikke indisert for forebygging av demens .
ADHD
Tilsetningen av donepezil med eksisterende ADHD -medisiner har vist blandede resultater. Hos de med Tourettes syndrom og ADHD kan donepezil redusere tics mens det ikke hadde noen effekt på ADHDs symptomer.
Gjennomgående utviklingsforstyrrelse
Donepezil sammen med andre kolinesterasehemmere antydes å ha potensial for problematferd, irritabilitet , hyperaktivitet og vanskeligheter med sosial kommunikasjon som vanligvis sees hos personer med gjennomgripende utviklingsforstyrrelse , gjennomgripende utviklingsforstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte , eller autismespekterforstyrrelse .
Referanser
Videre lesning
- Brenner, George D .; George M. Brenner (2000). Farmakologi . Philadelphia: WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7757-6.
- Fungerende sjefredaktør Louise Welbanks. (2000). Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 2000 (25. utg.). Canadian Pharmaceutical Assn. ISBN 978-0-919115-76-7.
Eksterne linker
- "Donepezil" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzym Artikkel som beskriver strukturen til målenzymet acetylcholinesterase ved PDBe