Ergoline - Ergoline

Ergoline
Ergoline Strukturformler V.1.svg
3D ergolinemolekyl animasjon. Gif
Kliniske data
ATC -kode
Identifikatorer
  • (6a R ) -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-Octahydroindolo [4,3- fg ] kinolin
CAS -nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
CompTox Dashboard ( EPA )
Kjemiske og fysiske data
Formel C 14 H 16 N 2
Molar masse 212,296  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • [H] [C @@] 34Cc1c [nH] c2cccc (c12) [C @@] 3 ([H]) CCCN4
  • InChI = 1S/C14H16N2/c1-3-11-10-4-2-6-15-13 (10) 7-9-8-16-12 (5-1) 14 (9) 11/h1,3, 5,8,10,13,15-16H, 2,4,6-7H2/t10-, 13-/m1/s1 kryss avY
  • Nøkkel: RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N kryss avY
  (bekrefte)

Ergoline er en kjemisk forbindelse hvis strukturelle skjelett finnes i en rekke alkaloider , referert til som ergolinderivater eller ergolinalkaloider. Ergolinalkaloider, hvorav den ene er ergin , ble opprinnelig preget av ergot . Noen av disse er implisert i tilstanden ergotisme , som kan ha en krampaktig form eller en gangrenøs form. Likevel har mange ergolinalkaloider vist seg å være klinisk nyttige. Årlige verdensproduksjonen av ergotalkaloider er beregnet til 5,000-8,000 kg av alle ergopeptines og 10.000-15.000 kg av lysergsyre , som primært brukes ved fremstilling av semi-syntetiske derivater.

Andre, for eksempel lyserginsyredietylamid , bedre kjent som LSD, et helsyntetisk derivat, og ergine , et naturlig derivat som finnes i Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor og beslektede arter, er kjente psykedeliske stoffer.

Naturlig forekomst

Ergolinalkaloider finnes i lavere sopp og noen arter av blomstrende planter : den meksikanske arten Turbina corymbosa og Ipomoea tricolor av familien Convolvulaceae (morning glory), hvor frøene ble identifisert som de psykedeliske plantemedisinene kjent som "ololiuhqui" og "tlitliltzin ", henholdsvis. De viktigste alkaloidene i frøene er ergin og dets optiske isomer isoergin, med flere andre lyserginsyrederivater og klaviner til stede i mindre mengder. Den hawaiiske arten Argyreia nervosa inkluderer lignende alkaloider. Det er mulig, men ikke bevist, at ergine eller isoergin er ansvarlig for de psykedeliske effektene. Det kan være en sopp opprinnelse av ergolinalkaloidene også i Convolvulaceae. Som ergotalkaloider i enkelte enfrøbladede planter, de ergolin alkaloider som finnes i planten Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) som er laget av et frø-overført endophytic clavicipitaceous sopp .

Historie

Ergoline alkaloider ble først isolert fra meldrøye , en sopp som infiserer rug og forårsaker ergotisme eller St. Anthony brann. Rapporter om de toksiske effektene på grunn av ergolinalkaloider dateres tilbake til 1100 -tallet. Ergot har også en lang historie med medisinsk bruk, noe som førte til forsøk på å karakterisere aktiviteten kjemisk. De første rapportene om bruken dateres tilbake til 1582, der preparater av ergot ble brukt i små doser av jordmødre for å forårsake sterke livmor sammentrekninger. Den første bruken av ergolinalkaloider i moderne medisin ble beskrevet i 1808 av John Stearns, en amerikansk lege, som hadde rapportert om livmorens kontraktile handlinger av et preparat av ergot som et middel for "raskere fødsel".

Forsøk på å karakterisere aktiviteten til ergolinalkaloider begynte i 1907, med isolering av ergotoksin av G. Barger og FH Carrin. Men den industrielle produksjon av ergotalkaloider ikke begynne før 1918, da Arthur Stoll patentert isolering av ergotamin tartrat , som ble markedsført av Sandoz i 1921. Etter bestemmelsen av den kjemiske grunnstruktur kjemiske struktur av ergotalkaloider i 1930, en epoke med intensiv leting etter syntetiske derivater begynte og industriell produksjon av ergolinalkaloider eksploderte, og Sandoz fortsatte å være det ledende selskapet i sin produksjon verden over, fram til 1950 da andre konkurrenter oppsto. Selskapet, nå omdøpt til Novartis , beholder imidlertid ledelsen innen produktet av ergotalkaloider. I 1943 rapporterte Arthur Stoll og Albert Hofmann den første totale syntesen av et ergotalkaloid, ergometrin. Selv om syntesen ikke fant noen industriell anvendelse, var dette et stort sprang fremover i bransjen.

Bruker

Det finnes en rekke klinisk nyttige ergolinderivater for vasokonstriksjon , behandling av migrene og behandling av Parkinsons sykdom . Ergolinalkaloider fant sin plass i farmakologi lenge før moderne medisin da preparater av ergot ofte ble brukt av jordmødre på 1100 -tallet for å stimulere fødsel. Etter at Arthur Stoll isolerte ergometrin, ble den terapeutiske bruken av ergolinderivater godt utforsket.

Induksjonen av livmor sammentrekninger via forberedelse av ergot ble tilskrevet ergonovin , et ergolinderivat som finnes i ergot, som er et kraftig oksytocikum . Fra dette ble methergine , et syntetisk derivat, belyst. Mens det brukes til å lette barnefødsel, kan ergolinderivater gå over i morsmelk og bør ikke brukes under amming. De er livmorentreprenører som kan øke risikoen for spontanabort under graviditet.

Et annet eksempel på medisinsk relevante ergolinalkaloider er ergotamin , et alkaloid som også finnes i ergot. Det fungerer som en vasokonstriktor og har blitt rapportert å kontrollere migrene . Fra ergotamin, den anti-migrene medisiner dihydroergotamin og metysergid ble utviklet av Albert Hofmann.

Ergolinderivater, for eksempel hydergin , en blanding av dihydroergotoksinmesylater eller ergolinemesylater, har også blitt brukt ved behandling av demens. Bruken av disse alkaloidene i behandlingen av Parkinsons sykdom har også vært fremtredende. Legemidler så som bromkriptin fungere som en dopamin-reseptor agonist , stimulere nervene som styrer bevegelsen. Nyere syntetiske ergolinderivater som har blitt syntetisert for behandling av Parkinsons sykdom inkluderer pergolid og lisurid , som begge fungerer som dopaminagonister også.

Et kjent ergolinderivat er det psykedeliske stoffet LSD , et helt syntetisk ergolinalkaloid som ble oppdaget av Albert Hofmann. LSD regnes som et Schedule I -kontrollert stoff . Ergometrin og ergotamin er inkludert som forløper for plan I i FNs konvensjon mot ulovlig trafikk med narkotiske stoffer og psykotrope stoffer .

Virkningsmekanismen

Mekanismen for ergolinalkaloider varierer for hvert derivat. En rekke modifikasjoner kan gjøres på ergolinskjelettet for å produsere medisinsk relevante derivater. Typer potensielle ergolinbaserte legemidler inkluderer dopaminerge , antidopaminerge , serotonerge og antiserotonergiske midler . Ergolinalkaloider forstyrrer ofte flere reseptorsider, noe som fører til negative bivirkninger og øker utfordringen med utvikling av medisiner.

Dopaminerg/antidopaminerg

Ergoliner, for eksempel ergotoksin, har blitt rapportert å hemme deciduoma -reaksjonen, som reverseres ved injeksjon av progesteron. Dermed ble det konkludert med at ergotoksin og relaterte ergoliner virker via hypothalamus og hypofysen for å hemme utskillelsen av prolaktin . Legemidler som bromokriptin interagerer med de dopaminerge reseptorstedene som agonister med selektivitet for D 2 -reseptorer, noe som gjør dem effektive i behandling av Parkinsons sykdom. Selv om den delen av ergolinalkaloidstrukturen som er ansvarlig for dopaminergiske egenskaper ennå ikke er identifisert, er det en eller annen grunn at den skyldes pyroleetylamindelen mens andre hevder at den skyldes indoleetylamin -delstrukturen.

Antidopaminerge ergoliner har funnet bruk i antiemetika og i behandling av schizofreni . Disse stoffene er nevroleptiske og er enten en antagonist av dopamin på postsynaptisk nivå på D 2 -reseptorstedet eller en agonist av dopamin på det presynaptiske nivået på D 1 -reseptorstedet. Antagonist- eller agonistatferden til ergolinene er substratavhengig og blandet agonist/antagonistatferd av ergolinderivater har blitt rapportert.

Serotonerg/antiserotonerg

De viktigste utfordringene ved å utvikle serotnergiske/antiserotonergiske ergoliner tilskrives serotonin , eller 5-HT, som virker på forskjellige distinkte reseptorsider. På samme måte har det vist seg at ergolinalkaloider viser både 5-HT-agonist- og antagonistatferd for flere reseptorer, for eksempel metergolin , en 5-HT 1A- agonist/5-HT 2A- antagonist og mesulergin , en 5-HT 2A/2C- antagonist. Selektiviteten og affiniteten til ergoliner for visse 5-HT-reseptorer kan forbedres ved å introdusere en voluminøs gruppe på fenylringen i ergolinskelettet, noe som ville forhindre interaksjon mellom ergolinderivater og reseptorer. Denne metoden har blitt brukt for å utvikle selektive 5-HT 1A og 5-HT 2A ergoliner spesielt.

Ergolinderivater

Det er 3 hovedklasser av ergolinderivater, de vannløselige amidene av lyserginsyre , de vannløselige ergopeptinene (dvs. ergo- peptider ) og klavengruppen .

Lyserginsyreamider

Hovedartikkel: Lysergamider
  • Ergine (LSA, D -lyserginsyreamid, LAA, LA -111)
  • Ergonovine (ergobasine)
    • INN : ergometrin
    • IUPAC-navn: (8beta (S))-9,10-didehydro-N- (2-hydroksy-1-metyletyl) -6-metyl-ergolin-8-karboksamid
    • CAS-nummer: 60-79-7
  • Methergine (ME-277)
    • INN: metylergometrin
    • IUPAC-navn: (8beta (S))-9,10-didehydro-N- (1- (hydroksymetyl) propyl) -6-metyl-ergolin-8-karboksamid
    • CAS-nummer: 113-42-8
  • Metysergid (UML-491)
    • INN: metysergid
    • IUPAC-navn: (8 beta ) -9,10-didehydro- N- (1- (hydroksymetyl) propyl) -1,6-dimetyl-ergolin-8-karboksamid
    • CAS-nummer: 361-37-5
  • LSD ( D -lyserginsyre dietylamid, LSD -25)
    • INN: lysergid
    • IUPAC-navn: (8beta) -9,10-didehydro-N, N-dietyl-6-metyl-ergolin-8-karboksamid
    • CAS-nummer: 50-37-3
  • LSH ( D -lyserginsyre α -hydroksyetylamid)
    • IUPAC-navn: 9,10-didehydro-N- (1-hydroksyetyl) -6-metylergolin-8-karboksamid
    • CAS-nummer: 3343-15-5

Forholdet mellom disse forbindelsene er oppsummert i den følgende strukturformelen og substitusjonstabellen.

Erstattet ergine (strukturformel)
Navn R 1 R 2 R 3
Ergine H H H
Ergonovine H CH (CH 3 ) CH 2 OH H
Methergine H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH H
Metysergid CH 3 CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH H
LSD H CH 2 CH 3 CH 2 CH 3

Peptidalkaloider

Peptid ergotalkaloider eller ergopeptines (også kjent som ergopeptides ) er ergolin-derivater som inneholder et tri- peptid- struktur bundet til den grunnleggende ergolin ingen på samme sted som den amid- gruppen av lysergsyre-derivater. Denne strukturen består av prolin og to andre a-aminosyrer, koblet i en uvanlig syklolformasjon > NC (OH) <med karboksylkarbonet av prolin, i krysset mellom de to laktamringene . Noen av de viktige ergopeptinene er oppsummert nedenfor. I tillegg til følgende ergopeptiner, er et vanlig begrep ergotoksin , som refererer til en blanding av like store mengder ergokristin , ergokornin og ergokryptin, sistnevnte er en 2: 1 -blanding av alfa - og beta -ergokryptin .

  • Ergotoxine gruppe ( valin som aminosyren bundet til ergolin del, ved R 2 nedenfor)
    • Ergocristine
    • Ergocornine
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroksy-2 ', 5'-bis (1-metyletyl)-, (5'-alfa)-
      • CAS-nummer: 564-36-3
    • alfa - Ergocryptine
      • IUPAC navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2 '-(1-methylethyl) -5'-(2-methylpropyl)-, (5'alpha)-
      • CAS-nummer: 511-09-1
    • beta -Ergocryptine
      • IUPAC navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2 '-(1-methylethyl) -5'-(1-methylpropyl)-, (5'alpha ( S ))-
      • CAS-nummer: 20315-46-2
  • Ergotamin gruppe ( alanin ved R 2 )
    • Ergotamin
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroksy-2'-metyl-5 '-(fenylmetyl)-, (5'-alfa)-
      • CAS-nummer: 113-15-5
    • Ergovalin
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroksy-2'-metyl-5 '-(1-metyletyl)-, (5'alpha)-
      • CAS-nummer: 2873-38-3
    • alfa - Ergosine
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroksy-2'-metyl-5 '-(2-metylpropyl)-, (5'-alfa)-
      • CAS-nummer: 561-94-4
    • beta -ergosin
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroksy-2'-metyl-5 '-(1-metylpropyl)-, (5'-alfa ( S ))-
      • CAS-nummer: 60192-59-8
Ergopeptider (strukturformel)
Navn R 1 R 2 R 3 Aminosyre ved R 2 Aminosyre ved R 3
Ergocristine CH (CH 3 ) 2 benzyl Valine Fenylalanin
Ergocornine CH (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) 2 Valine Valine
alfa - Ergocryptine CH (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Valine Leucine
beta -Ergocryptine CH (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) Valine Isoleucin
Ergotamin CH 3 benzyl Alanine Fenylalanin
Ergovalin CH 3 CH (CH 3 ) 2 Alanine Valine
alfa - Ergosine CH 3 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Alanine Leucine
beta -ergosin CH 3 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) Alanine Isoleucin
Bromokriptin ( semisyntetisk ) Br CH (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Valine Leucine

Klaviner

En rekke modifikasjoner av den grunnleggende ergolin er sett i naturen, for eksempel agroklavin , elymoklavin , lysergol . De som stammer fra dimetylergolin blir referert til som klaviner. Eksempler på clavines, omfatter festuclavine , fumigaclavine A , fumigaclavine B og fumigaclavine C .

Andre

Noen syntetiske ergolinderivater faller ikke lett inn i noen av gruppene ovenfor. Noen eksempler er:

Se også

Referanser

Eksterne linker