Glukuronsyre - Glucuronic acid
|
|
|
|
| Navn | |
|---|---|
|
IUPAC navn
(2 S , 3 S , 4 S , 5 R , 6 R ) -3,4,5,6-Tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid
|
|
| Andre navn
β- D -Glucopyranuronic acid, GlcA
|
|
| Identifikatorer | |
|
3D -modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100.026.807 
|
| KEGG | |
| MeSH | Glukuronsyre+syre |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 6 H 10 O 7 | |
| Molar masse | 194,139 g · mol −1 |
| Smeltepunkt | 159 til 161 ° C (318 til 322 ° F; 432 til 434 K) |
| Relaterte forbindelser | |
|
Relaterte uronsyrer
|
Alluronsyre , Altruronsyre , Arabinuronsyre , Frukturonsyre , Galakturonsyre , Guluronsyre , Iduronsyre , Lyxuronsyre , Mannuronsyre , Psikuronsyre , Riburonsyre , Ribuluronsyre , Sorburonsyre , Tagaturonsyre , Taluronsyre , Xyluluronsyre , Xyluronsyre |
|
Med mindre annet er angitt, gis data for materialer i standardtilstand (ved 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 bekreft ( hva er ?)
  |
|
| Infobox -referanser | |
Glukuronsyre (fra gresk γλυκύς "søt" og οὖρον "urin") er en uronsyre som først ble isolert fra urin (derav navnet). Den finnes i mange tannkjøtt som arabisk tyggegummi (ca. 18%), xantan og Kombucha -te og er viktig for metabolismen av mikroorganismer, planter og dyr.
Egenskaper
Glukuronsyre er en sukkersyre som stammer fra glukose , med sitt sjette karbonatom oksidert til en karboksylsyre. Hos levende vesener skjer denne primære oksidasjonen med UDP- α - D- glukose (UDPG), ikke med det frie sukkeret.
Glukuronsyre kan, i likhet med forløperen glukose , eksistere som en lineær (karbokso-) aldoheksose (<1%), eller som en syklisk hemiacetal ( furanose eller pyranose ). Aldoheksoser som D -glukose er i stand til å danne to furanoseformer (α og β) og to pyranoseformer (α og β). Ved Fischer-konvensjonen , har glukuronsyre to stereoisomerer ( enantiomerer ), D - og L -glucuronic syre, avhengig av konfigurasjonen ved C-5. De fleste fysiologiske sukkerarter er av D -konfigurasjonen. På grunn av ringlukking har sykliske sukker et annet asymmetrisk karbonatom (C-1), noe som resulterer i ytterligere to stereoisomerer, kalt anomerer . Avhengig av konfigurasjonen ved C-1, er det to anomerer av glukuronsyre, α- og β-form. I β- D- glukuronsyre er C-1-hydroksygruppen på samme side av pyranoseringen som karboksylgruppen. I den frie sukkersyren er β-formen utbredt (~ 64%), mens i organismen dominerer α-form UDP- α- D- glukuronsyre (UDPGA).
Karbohydrat stereoisomerer, som er forskjellige i konfigurasjon ved bare ett (annet) asymmetrisk C-atom, kalles epimerer . For eksempel er D -mannuronsyre (C -2), D -alluronsyre (C -3 ), D -galakturonsyre (C -4 ) og L -iduronsyre (C -5 ) epimerer av glukuronsyre.
De ikke -plane pyranoseringene kan anta enten stol (i 2 varianter) eller båtkonfigurasjon. Den foretrukne konformasjonen avhenger av romlig interferens eller andre interaksjoner mellom substituentene. Pyranoseformen av D -glukose og dens derivat D -glukuronsyre foretrekker stolen 4 C 1 .
Ytterligere oksydasjon ved C-1 til karboksylgruppen nivå gir dikarboksylsyre glukarsyre . Glukuronolakton er selvesteren ( lakton ) av glukuronsyre.
Direkte oksidasjon av en aldose påvirker aldehydgruppen først. En laboratoriesyntese av en uronsyre fra en aldose krever beskyttelse av aldehyd- og hydroksygruppene mot oksidasjon, for eksempel ved omdannelse til sykliske acetaler (f.eks. Acetonider ).
Natriumglukuronat kan produseres ved direkte oksidasjon av stivelse med konsentrert salpetersyre. I dette preparatet holder den lave tilgjengeligheten av vann til at stivelsespolymerene ikke hydrolyserer og bare oksiderer de frie hydroksylene, på omtrent samme måte som nitrogendioksid ville oksidere stivelsen. Når denne reaksjonen er fullført og blandingen av stivelse/salpetersyre blir klar (etter avgivelse av nitrogendioksidgass), kan løsningen fortynnes og hydrolyseres med en annen mineralsyre. Deretter slukkes oksidasjonen sakte med natriumhydroksid (eller natriumbikarbonat) og danner natriumglukuronat, som kan krystalliseres ut av oppløsningen. Med overgangsmetaller danner det komplekser som jern (III) glukuronat , jern (II) glukuronat og kobber (II) glukuronat .
Funksjoner
Proteoglykaner
Glukuronsyre er en vanlig byggestein for proteoglykaner og glykoglyserolipider :
- Heparin er en hemmer av blodkoagulasjon, og forekommer i mastceller, lunge og lever.
- Kondroitinsulfat finnes i store mengder i brusk, aorta, bindevev, bein og hud.
- Dermatansulfat er et proteoglykan i hud, hjerte og blodårer.
- Keratansulfat finnes i hornhinnen, brusk og bein.
- Hyaluronsyre forekommer i store mengder i bindevev, hud, brusk og leddvæske.
- Glykoglyserolipider av glukuronsyre eller galakturonsyrer danner celleveggene til bakterier.
Glukuronidering
UDP -α -D -glukuronsyre (UDPGA) er ofte involvert i fase II -metabolismen ( konjugering ) av lipofilt xeno - og endobiotika . Disse koblingene involverer glykosidbindinger med tiol-, amin- og hydroksygrupper, eller forestring med karboksyl- og hydroksylgruppene. Denne koblingsprosessen er kjent som glukuronidering (eller glukuronidkonjugering). Glukuronidering skjer hovedsakelig i leveren, selv om enzymer som er ansvarlige for katalysen, UDP-glukuronyltransferaser (UDP-GT), har blitt funnet i alle viktige kroppsorganer, f.eks. Tarmen, nyrene, hjernen, binyrene, milten og tymus. Analoge reaksjoner oppstår med andre UDP - uronsyrer (f.eks. D -galakturonsyre ).
Glykosider som følge av glukuronidering heter β -D -glukuronider, dets salter og estere heter glukuronater. Menneskekroppen bruker glukuronidering for å gjøre alkoholer , fenoler , karboksylsyrer , merkaptaner , primære og sekundære alifatiske aminer og karbamater mer vannløselige, og på denne måten tillater de senere eliminering fra kroppen gjennom urin eller avføring (via galle) fra leveren) med en betydelig økt hastighet. Karboksylgruppen ioniseres ved fysiologisk pH, noe som gjør den konjugerte forbindelsen vannløselig. Forbindelser med molekylmasser> 60 000 er for store for renal utskillelse og skilles ut med galle i tarmen. Nyfødte er mangelfulle i dette konjugeringssystemet, noe som gjør dem spesielt sårbare for legemidler som kloramfenikol , som inaktiveres ved tilsetning av glukuronsyre, noe som resulterer i grå baby syndrom . Bilirubin skilles ut i gallen som bilirubin diglucuronide (80%), bilirubin glukuronid (20%) og ukonjugert bilirubin (<1%). I Crigler - Najjar syndrom og Gilbert syndrom er UDPGT -aktivitet redusert eller nesten fraværende på grunn av mutasjoner, noe som resulterer i gulsott .
Det er mulig å tømme kroppens tilførsel av glukuronsyre ved å kombinere flere legemidler/stoffer hvis metabolisme og utskillelse hovedsakelig eller helt er avhengig av glukuronidering. Selv om de fleste slike stoffer har sekundære metabolske ruter som blir fremtredende etter GCA -uttømming, reduseres metabolismehastigheten nok til å produsere en markant opphopning av alle GCA -substrater i systemet; dette øker ofte legemiddelkonsentrasjonen i blodet med medisinsk relevante mengder. I de alvorligste tilfellene har det vært kjent at permanent og ødeleggende organskade (spesielt lever, nyrer, hjerte og hjerne) og til og med død. Etanol , morfin , paracetamol (acetaminophen) , cyklooksygenasehemmere ( NSAIDs ), endogene steroider og visse benzodiazepiner er alle i stand til å bidra til GCA -tømming, med etanol og acetaminophen som er de mest impliserte stoffene som er involvert i tilfeller av utilsiktede overdoser som har vært positivt skyldes uttømming av glukuronsyre.
For store mengder GCA kan også være helsefarlig, tobaksrøyk, de fleste barbiturater og noen karbamater er kjent for å faktisk stimulere GCA -produksjonen. Økt GCA-aktivitet resulterer i en reduksjon av konsentrasjonen og metabolsk halveringstid for glukuronsyresubstrater, noe som får plasmanivåene til glukuroniderte legemidler til å falle under terapeutisk terskel. Overdreven glukuronidering av substratene kan resultere i utilstrekkelig respons på tradisjonelle doser av berørte medisiner, og med mindre legemidlet har en meget bred terapeutisk indeks, vil det vanligvis føre til akutt svikt i farmakoterapien og nødvendiggjøre overgang av ett eller flere impliserte legemidler til et ekvivalent regime med ikke-glukuroniderte alternativer. Et utvalg antidepressiva og et bredt spekter av antipsykotiske midler er glukuronideringsligander, men på grunn av deres forsinkede virkningsmekanisme og farmakokinetiske egenskaper er det ikke sikkert at reduksjonen av plasmakonsentrasjonene er umiddelbart synlige og har en tendens til å presentere seg som et plutselig og intens tilbakefall av symptomer i stedet for en gradvis tilbakegang til atferd og tankemønstre som pasienten viste før påbegynnelsen av farmakologisk behandling.
Glukuronider kan hydrolyseres av β-glukuronidase som er tilstede i tarmmikrofloraen til den respektive aglykonen, som kan reabsorberes fra tarmen og translokeres tilbake til leveren med blodet. Den resulterende syklusen kalles enterohepatisk sirkulasjon . Forbindelser som gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon utskilles bare langsomt og har vanligvis en lengre halveringstid i kroppen.
Enkelte glukuronider er elektrofile og kan fungere i toksisasjonsprosesser . Kovalent binding av aglykonpartiene av flere karboksylsyre (ester) glukuronider er for eksempel kjent for å forekomme til nukleofile steder på serumalbumin via transacyleringsreaksjoner .
Fenoler , kvantitativt viktige P450 -avledede metabolitter av aromatiske hydrokarboner, er substrater for både UDP -GT og sulfotransferaser . Glukuronider dominerer med fenol eller en fenolforløper ( benzen ) hos pattedyr fordi sulfatdannelse er et system med høy affinitet, lav kapasitet (på grunn av sulfatutarmning), mens glukuronidering er et system med lav affinitet, høy kapasitet (men fortsatt uttømmelig) .
Rolle i sykdom
Glukuronsyre, så vel som den glukuroniderte metabolitten av etanol , etylglukuronid (ETG), virker på tolllignende reseptor 4 for å forverre både akutte og kroniske inflammatoriske tilstander samt øke den opplevde alvorlighetsgraden av smerte hos pasienter med kroniske smertetilstander, via oppregulering av produksjon og frigjøring av endogene inflammatoriske signalmolekyler i kroppen. Langsiktig agonisme av TLR4-reseptoren (for eksempel den som oppstår fra GCA, ETG og opiater ) resulterer i at kronisk smertefulle tilstander oppleves som betydelig mer alvorlige enn de gjorde tidligere, mens eksisterende tolerable, men noen ganger smertefulle aktiviteter kan bli mer smertefulle enn før og vil begynne å bli forverret av kortere og mindre fysisk krevende aktiviteter. Det kan også forårsake like smertefulle reaksjoner på avtagende skadelige (irriterende) stimuli, og til slutt resultere i betydelig smerte fra stimuli som ikke ville forårsake noen smerte for de fleste individer.
Bruk
Bestemmelse av urinsteroider og steroidkonjugater i blod. Etylglukuronid og etylsulfat skilles ut i urinen som metabolitter av etanol og brukes til å overvåke alkoholbruk eller avhengighet.
Glukuronsyre og glukonsyre er gjæringsprodukter i Kombucha -te.
Glukuronsyre er en forløper for askorbinsyre ( vitamin C , tidligere kalt L-heksuronsyre). Askorbat kan biosyntetiseres av høyere planter, alger, gjær og de fleste dyr. En voksen geit produserer ~ 13 g vitamin C per dag. Denne evnen mangler hos noen pattedyr (inkludert mennesker og marsvin) og også hos insekter, virvelløse dyr og de fleste fisk. Disse artene krever ekstern tilførsel av askorbat, fordi de mangler det biosyntetiske enzymet L - gulonolaktonoksidase .
Glukuronid 4-metylumbelliferyl-β- D- glukuronid (MUG) brukes til å teste for tilstedeværelse av Escherichia coli . E. coli produserer enzymet β-glukuronidase, som hydrolyserer MUG-molekylet til et fluorescerende produkt som kan påvises under ultrafiolett lys .