Gonadotropinfrigivende hormonantagonist - Gonadotropin-releasing hormone antagonist
| Gonadotropinfrigivende hormonantagonist | |
|---|---|
| Narkotika klasse | |
Cetrorelix , en av de mest brukte GnRH -antagonistene.
| |
| Klasse -identifikatorer | |
| Synonymer | GnRH -reseptorantagonister; GnRH -blokkere; GnRH -hemmere; Antigonadotropiner |
| Bruk | Infertilitet ; Prostatakreft ; Tidlig pubertet ; Brystkreft ; Endometriose ; Uterine fibroids ; Transpersoner |
| Biologisk mål | GnRH -reseptor |
| Kjemisk klasse | Peptider ; Ikke-peptider |
| I Wikidata | |
Gonadotropinfrigivende hormonantagonister ( GnRH-antagonister ) er en klasse medisiner som motvirker den gonadotropinfrigivende hormonreseptoren (GnRH-reseptoren) og dermed virkningen av gonadotropinfrigivende hormon (GnRH). De brukes til behandling av prostatakreft , endometriose , livmorfibromer , infertilitet hos kvinner ved assistert befruktning og andre indikasjoner.
Noen GnRH-antagonister, for eksempel cetrorelix , ligner i struktur på naturlig GnRH (et hormon laget av nevroner i hypothalamus), men som har en antagonistisk effekt, mens andre GnRH-antagonister, for eksempel elagolix og relugolix , er ikke-peptid og små- molekylforbindelser . GnRH -antagonister konkurrerer med naturlig GnRH om binding til GnRH -reseptorer, og reduserer eller blokkerer dermed GnRH -virkningen i kroppen.
Medisinske bruksområder
Prostatakreft
Testosteron fremmer veksten av mange prostata tumorer og derfor redusere sirkulerende testosteron til meget lav ( kastrerings ) nivåer er ofte behandlingen mål ved behandling av menn med fremskreden prostatakreft. GnRH -antagonister brukes til å gi rask undertrykkelse av testosteron uten økningen i testosteronnivået som sees ved behandling av pasienter med GnRH -agonister. Hos pasienter med avansert sykdom kan denne økningen i testosteron føre til en oppblussing av svulsten, noe som kan utløse en rekke kliniske symptomer som beinpine , urinrørobstruksjon og ryggmargskomprimering . Legemiddelbyråer har utstedt advarsler om dette fenomenet i forskrivningsinformasjonen for GnRH -agonister. Ettersom testosteronbølge ikke oppstår med GnRH -antagonister, er det ikke nødvendig for pasienter å motta et antiandrogen som blussbeskyttelse under behandling av prostatakreft. GnRH -agonister induserer også en økning i testosteronnivået etter hver reinjeksjon av stoffet - et fenomen som ikke forekommer hos GnRH -antagonister.
Reduksjonen i testosteronnivået som oppstår under GnRH -antagonistbehandling reduserer deretter størrelsen på prostatakreft. Dette resulterer igjen i en reduksjon i prostata-spesifikt antigen (PSA) i pasientens blod, og måling av PSA er derfor en måte å overvåke hvordan pasienter med prostatakreft reagerer på behandling. GnRH -antagonister har en umiddelbar virkning som fører til en rask og dyp undertrykkelse av testosteron og er derfor spesielt verdifulle for behandling av pasienter med prostatakreft, der det er behov for rask kontroll av sykdom.
GnRH -antagonisten abarelix ble trukket tilbake fra det amerikanske markedet i 2005 og er nå bare markedsført i Tyskland for bruk hos pasienter med symptomatisk prostatakreft. Degarelix er en GnRH-antagonist som er godkjent for bruk hos pasienter med avansert hormonfølsom prostatakreft i hele Europa og også i USA.
Fertilitetsbehandling
GnRH-antagonister brukes også i korte perioder for å forhindre for tidlig LH-bølge og endogen eggløsning hos pasienter som gjennomgår ovarial hyperstimulering med FSH som forberedelse til in vitro- befruktning (IVF). Vanligvis administreres de i midfollikulærfasen i stimulerte sykluser etter administrering av gonadotropiner og før administrering av hCG- som er gitt for å stimulere eggløsning. Denne protokollen er sannsynligvis gunstig for kvinner som forventes å være hyperresponsere, og sannsynligvis også de som forventes å være dårlige respondere på ovarial hyperstimulering. Det er sannsynligvis liten eller ingen forskjell mellom GnRH -antagonist og GnRH -agonistprotokoller når det gjelder levende fødsel eller risiko for spontanabort, men GnRH -antagonister reduserer sannsynligvis risikoen for ovarial hyperstimuleringssyndrom. GnRH -antagonistene som for tiden er lisensiert for bruk i fertilitetsbehandling er cetrorelix og ganirelix.
Uterine lidelser
Elagolix er indisert for behandling av moderat til alvorlig endometriose, og relugolix er indisert for behandling av livmorfibromer .
Andre bruksområder
GnRH-antagonister blir undersøkt i behandling av kvinner med hormonsensitiv brystkreft . Hos menn blir de undersøkt i behandlingen av godartet prostatahyperplasi og også som potensielle prevensjonsmidler . GnRH -antagonister brukes også som pubertetsblokkere hos transseksuelle ungdommer og for å undertrykke kjønnshormonnivåer hos transseksuelle ungdom og voksne.
Tilgjengelige skjemaer
| Navn | Merke/kodenavn | Godkjent/tiltenkt bruk | Type | Rute (r) | Lansering/status * | Treff |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Abarelix | Plenaksis | Prostatakreft | Peptid | JEG ER | 2003 | 116 000 |
| Cetrorelix | Cetrotide | Infertilitet hos kvinner (assistert befruktning) | Peptid | SC | 2000 | 134 000 |
| Degarelix | Firmagon | Prostatakreft | Peptid | SC | 2008 | 291 000 |
| Elagolix | Orilissa | Endometriose; Uterine fibroids | Ikke-peptid | Muntlig | 2018 | 126.000 |
| Ganirelix | Orgalutran | Infertilitet hos kvinner (assistert befruktning) | Peptid | SC | 2000 | 134 000 |
| Linzagolix | KLH-2109; OBE-2109 | Endometriose; Uterine fibroids | Ikke-peptid | Muntlig | Fase III | 9 730 |
| Relugolix | Relumina | Uterine fibroids, prostatakreft | Ikke-peptid | Muntlig | 2019 | 44 900 |
| Merknader: Lansering/status = Lanseringsår eller utviklingsstatus (fra februar 2018). Treff = treff på Google Søk (fra februar 2018). | ||||||
For tiden er godkjent GnRH antagonister inkluderer peptid molekyler Abarelix , cetrorelix , Degarelix , og ganirelix og små-molekyl -forbindelser elagolix og relugolix . GnRH -antagonister administreres ved subkutan injeksjon (cetrorelix, degarelix, ganirelix), ved intramuskulær injeksjon (abarelix) eller ved oral administrering (elagolix, relugolix).
En annen ikke-peptid og oralt aktiv GnRH-antagonist som er under utvikling er linzagolix .
Bivirkninger
Som med alle hormonelle behandlinger, er GnRH -antagonister ofte forbundet med hormonelle bivirkninger som hetetokter , hodepine , kvalme og vektøkning . Når de brukes i fertilitetsbehandling, kan de også være assosiert med magesmerter og hyperstimulering av eggstokkene. Subkutant administrerte midler er også assosiert med reaksjoner på injeksjonsstedet og abarelix (ingen av disse er GnRH-agonister, men i stedet for antagonister) har vært knyttet til umiddelbare systemiske allergiske reaksjoner.
Farmakologi
GnRH-antagonister binder seg konkurransedyktig og reversibelt til GnRH-reseptorer i hypofysen , og blokkerer frigjøringen av luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) fra den fremre hypofysen . Hos menn, fører reduksjonen i LH senere til hurtig undertrykkelse av testosteron produksjonen i testiklene ; hos kvinner fører det til undertrykkelse av østradiol og progesteronproduksjon fra eggstokkene . GnRH -antagonister er i stand til å avskaffe produksjonen av gonadale kjønnshormoner og undertrykke kjønnshormonnivåer i kastratområdet , eller med omtrent 95%.
I motsetning til GnRH -agonistene, som forårsaker en første stimulering av hypothalamus -hypofyse -gonadal -aksen (HPG -aksen) som fører til en økning i testosteron- eller østrogennivåer, har GnRH -antagonister en umiddelbar virkning og reduserer kjønnshormonnivåer raskt uten en initial bølge.
Testosteronnivåer i løpet av den første måneden med androgenmangelbehandling hos menn med prostatakreft behandlet med subkutane injeksjoner av en GnRH -antagonist (degarelix) eller agonist (leuprorelin). Dosene var henholdsvis 240, deretter 80 mg/måned og 7,5 mg/måned.
Testosteronnivåer ved langtidsbehandling av androgenmangel hos menn med prostatakreft av forskjellige GnRH-agonister administrert med 3 måneders mellomrom (goserelin, triptorelin og leuprorelin). Prikket linje er terskelen for kastratområdet.
Kjemi
GnRH-antagonister inkluderer peptider som cetrorelix og ikke-peptid- og småmolekylære forbindelser som elagolix . Peptid GnRH -antagonister er GnRH -analoger .
| Sammensatt | Aminosyresekvens | Markedsført |
|---|---|---|
| Cetrorelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -Cit-Leu-Arg-Pro- D -Ala-NH 2 | Ja |
| Abarelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Ja |
| Ganirelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hArg (Et) 2 -Leu-hArg (Et) 2 -Pro- D -Ala-NH 2 | Ja |
| Degarelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Hor) -D -Aph (Cba) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Ja |
| Teverelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hCit-Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Nei |
| Ozarelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -hCit-Nle-Arg-Pro- D -Ala-NH 2 | Nei |
| Ornirelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys (Pic) -D -Orn (6Anic) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Nei |
| Iturelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys (Nic) -D -Lys (Nic) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Nei |
| Acyline | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Ac) -D -Aph (Ac) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Nei |
| Azalin B | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Atz) -D -Aph (Atz) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | Nei |
| Kilder: | ||
Se også
Referanser
Eksterne linker
- Degarelix Produktnettsted
- Fertility Lifelines nettsted
- Fertilitetsbehandlinger nettsted
- Fertilitetsinformasjonsnettsted