Kontrollert ovarial hyperstimulering - Controlled ovarian hyperstimulation

Kontrollert ovarial hyperstimulering er en teknikk som brukes i assistert reproduksjon som involverer bruk av fertilitetsmedisiner for å indusere eggløsning av flere eggstokkfollikler . Disse multiple folliklene kan tas ut ved å hente egg (eggsamling) for bruk ved in vitro- befruktning (IVF), eller få tid til eggløsning, noe som resulterer i superovulasjon som er eggløsningen til et større egg enn normalt, generelt i betydningen minst to. Når eggløsning follikler blir befruktet in vivo , enten ved naturlig eller kunstig befruktning , er det en veldig høy risiko for en multippel graviditet .

I denne artikkelen, med mindre annet er angitt, vil hyperstimulering referere til hyperstimulering som en del av IVF. I motsetning til dette er eggløsningsinduksjon eggstokkstimulering uten påfølgende IVF, med sikte på å utvikle en eller to eggløsningsfollikler (maksimalt antall før vi anbefaler seksuell avholdenhet med slik behandling).

Fremgangsmåte

Svarsprognose

Responsprediktorer bestemmer protokollen for undertrykkelse av eggløsning, samt dosering av medisiner som brukes for hyperstimulering. Responsprediksjon basert på eggstokkreserve gir vesentlig høyere fødselsrate , lavere totale kostnader og mer sikkerhet.

Det er enighet om ikke å ekskludere noen fra deres første IVF -forsøk bare på grunnlag av dårlige resultater på responsprediktorer, ettersom nøyaktigheten av disse testene kan være dårlig for prediksjon av graviditet.

Antral follikkeltall

Responsen på gonadotropiner kan omtrent tilnærmes av antral follikkeltall (AFC), estimert av vaginal ultralyd , noe som igjen gjenspeiler hvor mange urfollikler det er i reserve i eggstokken.

Definisjonen av " dårlig ovarierespons " er henting av mindre enn 4 oocytter etter en standard hyperstimuleringsprotokoll, det vil si etter maksimal stimulering. På den annen side refererer begrepet " hyperrespons " til henting av mer enn 15 eller 20 oocytter etter en standard hyperstimuleringsprotokoll. De cut-offs brukt til å forutsi dårlige respondere versus normal funksjon av hyper-responsive ved vaginal ultralyd variere i litteraturen, sammen med den for sannsynligvis dårlig respons som varierer mellom en AFC i henhold til 3 og under 12, i hovedsak som følge av ulike definisjoner av størrelses follikler til å bli kalt antral.

Tabellen nedenfor definerer antral follikler som dem med en diameter på 2–8 mm:

Forekomsten av dårlig eggstokkrespons ved IVF varierer fra 10 til 20%. Eldre dårlige respondenter har et lavere svangerskapsintervall sammenlignet med yngre (henholdsvis 1,5–12,7 mot 13,0–35%). Omvendt er det også en lavere forekomst av dårlige respondenter blant unge kvinner sammenlignet med kvinner i fremskreden alder, med 50% av kvinnene i alderen 43–44 år som dårlige respondenter.

Andre responsprediktorer

• Sirkulerende anti-Müllerian hormon (AMH) kan forutsi overdreven og dårlig respons på eggstokkstimulering. I henhold til NICE-retningslinjene for in vitro- befruktning , forutsier et antimüllersk hormonnivå på mindre enn eller lik 5,4 pmol/l (0,8 ng/ml) en lav respons på ovarial hyperstimulering, mens et nivå større enn eller lik 25,0 pmol/ l (3,6 ng/ml) forutsier høy respons. For å forutsi overdreven respons, har AMH en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 82% og 76%. Totalt sett kan det være bedre enn AFC og basal FSH. Å tilpasse doseringen av gonadotrofinadministrasjon til AMH -nivå har vist seg å redusere forekomsten av overdreven respons og avbrutte sykluser.
• Forhøyede nivåer av basal follikkelstimulerende hormon (FSH) innebærer behov for flere ampuller gonadotropiner for stimulering, og har en høyere avlysningshastighet på grunn av dårlig respons. Imidlertid kom en studie til at denne metoden i seg selv er verre enn bare AMH i seg selv, med levende fødselsrate med AMH på 24%, sammenlignet med 18% med FSH.
• Avansert mors alder forårsaker redusert suksessrate i ovarial hyperstimulering. Ved ovarial hyperstimulering kombinert med IUI ser det ut til at kvinner i alderen 38–39 år har rimelig suksess i løpet av de to første syklusene, med en samlet levende fødselsrate på 6,1% per syklus. Imidlertid er den totale fødselsraten for kvinner i alderen ≥40 år 2,0% per syklus, og det ser ut til å ikke være noen fordel etter en enkelt syklus med COH/IUI. Det anbefales derfor å vurdere in vitro -befruktning etter en mislykket COH/IUI -syklus for kvinner i alderen ≥40 år.
• Kroppsmasseindeks
• Tidligere hyperstimuleringsopplevelser
• Lengde på menstruasjonssykluser , med kortere sykluser forbundet med dårligere respons.
• Tidligere eggstokkirurgi.

Hyperstimuleringsmedisiner

FSH -preparater

Nomogram for startdosen av FSH -preparat beregnet ut fra alder, antral follikkeltall (AFC) og endogent FSH -serum tatt dag 3 i menstruasjonssyklusen . Et eksempel er gitt i nomogrammet, der en alder på 32 år og en AFC på 12 gir et punkt på midtlinjen som, når den fortsetter til en FSH på 5 IE/l, resulterer i en start -FSH -dose på nesten 200 IE/ l.

Nomogram for startdosen av FSH estimert fra alder, anti-Müllerian hormon (AMH) og endogent FSH serum tatt dag 3 i menstruasjonssyklusen (samme som forrige nomogram, men med AMH i stedet for AFC).

Hos de fleste pasienter brukes injiserbare gonadotropinpreparater , vanligvis FSH -preparater . Det kliniske valget av gonadotropin bør avhenge av tilgjengelighet, bekvemmelighet og kostnader. Den optimale dosen er hovedsakelig en avveining mellom graviditet og risiko for ovarial hyperstimuleringssyndrom . En metaanalyse kom til at den optimale daglige rekombinante FSH-stimuleringsdosen er 150 IE/dag hos antatte normale respondere yngre enn 39 år som gjennomgår IVF. Sammenlignet med høyere doser, er denne dosen assosiert med et noe lavere oocyttutbytte, men lignende graviditetshastigheter og embryokryokonserveringshastigheter. For kvinner som er spådd å ha en dårlig respons, kan det ikke være noen fordel å starte med en høyere FSH -dose enn 150 IE per dag.

Når det brukes i middels dosering, har et langtidsvirkende FSH-preparat det samme resultatet med hensyn til levende fødselsrate og risiko for ovarial hyperstimuleringssyndrom sammenlignet med daglig FSH. Et langtidsvirkende FSH-preparat kan forårsake reduserte levende fødselsrater sammenlignet med daglig FSH ved bruk av lave doser (60 til 120 µg corifollitropin alfa ).

Rekombinant FSH (rFSH) ser ut til å være like effektivt når det gjelder levende fødselsrate sammenlignet med noen av de andre typene gonadotropinpreparater, uavhengig av protokollen som brukes for eggløsningssuppresjon.

Vanligvis er cirka 8–12 dager med injeksjoner nødvendig.

Alternativer og tillegg til FSH

Administrering av rekombinant hCG i tillegg til et FSH-preparat har ingen signifikant gunstig effekt.

Clomifen i tillegg til gonadotropiner kan gjøre liten eller ingen forskjell for den levende fødselsraten, men kan redusere sannsynligheten for ovarial hyperstimuleringssyndrom. En systematisk gjennomgang viste at bruk av klomifencitrat i tillegg til lavdose-gonadotropin (i en GnRH-antagonistprotokoll som beskrevet i følgende avsnitt) resulterte i en trend mot bedre graviditetshastigheter og et større antall oocytter hentet i sammenligning med en standard høydose FSH -regimet. En slik protokoll er tilgjengelig for bruk av lavere doser av FSH-preparater, noe som gir lavere kostnader per syklus, og er spesielt nyttig i tilfeller der kostnadene er en viktig begrensende faktor.

Rekombinant luteiniserende hormon (rLH) i tillegg til FSH øker sannsynligvis graviditeten, men det er ikke sikkert om levende fødselsrate også økes. Bruk av lavdose humant koriongonadotropin (hCG) for å erstatte FSH i sen follikulær fase hos kvinner som gjennomgår hyperstimulering som en del av IVF kan gjøre liten eller ingen forskjell for graviditetsfrekvensen, og kan muligens føre til at et tilsvarende antall oocytter hentes, men med færre utgifter til FSH. Før ovariestimulering med antagonistprotokoller reduserer sannsynligvis forbehandling med kombinerte p -piller frekvensen av levende fødsel eller pågående graviditet, mens det er usikkert om forbehandling med progesteron bare har noen effekt på levende fødsel eller pågående graviditet. For andre stimuleringsprotokoller er bevisene rundt forbehandling med kombinerte orale prevensjonsmidler og bare progesteron usikre.

Funnene er motstridende, men metforminbehandling som et komplement i IVF -sykluser kan redusere risikoen for ovarial hyperstimuleringssyndrom og øke levende fødselsrater.

Undertrykkelse av spontan eggløsning

Når den brukes i forbindelse med in vitro -befruktning (IVF), gir kontrollert ovarial hyperstimulering et behov for å unngå spontan eggløsning , siden det er mye vanskeligere å hente ut det modne egget fra egglederen eller livmoren enn eggstokkens follikkel . Hovedregimene for å oppnå undertrykkelse av eggløsning er:

• GnRH -agonistadministrasjon gitt kontinuerlig før oppstart av gonadotropin -hyperstimuleringsregimet. Fysiologisk frigjøres GnRH -agonister normalt på en syklisk måte i kroppen for å øke normal gonadotropinfrigivelse, inkludert luteiniserende hormon som utløser eggløsning, men kontinuerlig eksogen administrering av GnRH -agonister har motsatt effekt av å forårsake opphør av fysiologisk gonadotropinproduksjon i kroppen.
• GnRH-antagonistadministrasjon , som vanligvis administreres i midten av follikulær fase i stimulerte sykluser etter administrering av gonadotropiner og før den utløser siste modning av oocytter. GnRH -antagonistene som for tiden er lisensiert for bruk i fertilitetsbehandling er cetrorelix og ganirelix. I GnRH -antagonistsykluser startes hyperstimuleringsmedisinering vanligvis på den andre eller tredje dagen av en tidligere naturlig menstruasjon .

Agonist vs antagonist

Når det gjelder graviditetsrate , er det omtrent like effektivt å velge GnRH -agonistprotokoll for en syklus som å velge GnRH -antagonistprotokoll. Likevel er de to protokollene forskjellige på en rekke aspekter:

• Praktisk sett må tidspunktet for hyperstimulering og dagen for oocyttuttak i en GnRH -antagonistprotokoll tidsbestemmes etter spontan oppstart av forrige menstruasjonssyklus , mens timeplanen kan startes om gangen for å dekke praktiske behov i en GnRH -agonistprotokoll .
• Starten av GnRH -agonistadministrasjon kan variere fra en lang protokoll på 14 til 18 dager før gonadotrofinadministrasjon, til en kort protokoll der den startes ved gonadotrofinadministrasjon. Varigheten kan da være fra 3 dager til den endelige modningsinduksjonen . En lang GnRH -agonistprotokoll har vært assosiert med en høyere graviditetsrate , men det er ikke tilstrekkelig bevis for en høyere levende fødselsrate , sammenlignet med en kort GnRH -agonistprotokoll.
  For GnRH -antagonister har administrering fra dagen etter menstruasjonsstart vært assosiert med et høyere antall modne oocytter sammenlignet med start når follikkeldiameter når 12 mm.
• Når det gjelder tid per syklus, er derimot syklusvarigheten som bruker GnRH -antagonistprotokoll vanligvis vesentlig kortere enn en som bruker en standard lang GnRH -agonistprotokoll, noe som potensielt kan resultere i et høyere antall sykluser i en gitt tidsperiode, noe som er gunstig for kvinner med mer begrenset tid til å bli gravid.
• Når det gjelder antral follikkeltall , utføres første follikulære rekruttering og seleksjon med GnRH -antagonistprotokollen av endogene endokrine faktorer før den eksogene hyperstimuleringen startes. Dette resulterer i et mindre antall voksende follikler sammenlignet med standard lang GnRH -agonistprotokoll. Dette er en fordel hos kvinner som forventes å svare høyt, og dermed redusere risikoen for ovarial hyperstimuleringssyndrom .
• Når det gjelder påfølgende avsluttende modningsinduksjon , krever bruk av GnRH -agonistprotokoll etterfølgende bruk av humant koriongonadotropin (HCG eller hCG) til dette formålet, mens bruk av GnRH -antagonistprotokoll også er tilgjengelig for senere bruk av en GnRH -agonist for siste oocyttmodning. Ved å bruke en GnRH -agonist for endelig oocyttmodning i stedet for hCG resulterer det i en eliminering av risikoen for ovarial hyperstimuleringssyndrom, mens leveringshastigheten etter IVF er omtrent 6% mindre.
• I motsetning til agonistprotokollen er antagonistprotokollen raskt reversibel fordi GnRH -reseptorene bare er blokkert, men funksjonelle. Administrering av nok GnRH -agonist til å konkurrere med antagonisten vil resultere i frigjøring av FSH og LH som deretter øker frigjøringen av østrogen.
• I GnRH -agonistprotokollen er det fare for symptomer på østrogenmangel. F.eks. Hetetokter, tørrhet i skjeden. Dette er fordi hypofysens gonadotropiske celler er desensibiliserte. Antallet reseptorer har redusert. Mens det i antagonistprotokollen ikke er noen deprivasjonssymptomer fordi administrering skjer etter at FSH -stimulering er utført, derfor er det økt nivå av østrogen.

Kort sagt kan en GnRH -antagonistprotokoll være vanskeligere å planlegge tidsmessig, men har kortere sykluslengder og mindre (eller til og med eliminert) risiko for ovarial hyperstimuleringssyndrom.

GnRH antagonistprotokoll har generelt bedre resultater for forventede dårlige og hyperresponserende; En studie av disse protokollene hos kvinner som gjennomgikk sin første IVF og hadde en dårlig forutsagt respons (ved et AMH -nivå under 5 pmol/l ved DSL -analyse), ved bruk av GnRH -antagonistprotokollen, var assosiert med et betydelig fall i syklusavbrudd ( oddsforhold 0,20 ) og krevde færre dager med gonadotrofinstimulering (10 dager versus 14 dager) sammenlignet med GnRH -agonistprotokoll. Bruk av GnRH -antagonistprotokoll hos høyt respondere har vært assosiert med signifikant høyere kliniske graviditetsfrekvenser (62 mot 32%).

Graviditetsraten er sannsynligvis høyere med langvarige GnRH-protokoller sammenlignet med korte eller ultrakorte GnRH-agonistprotokoller. Det er ingen bevis for at stopp eller reduksjon av GnRH -agonistadministrasjon ved starten av gonadotropinadministrasjon resulterer i en reduksjon i graviditetsfrekvensen.

Overvåkning

Det er en samtidig overvåking, inkludert å ofte kontrollere østradiolnivået og, ved hjelp av gynekologisk ultralyd , follikulær vekst. En Cochrane -gjennomgang (oppdatert i 2021) fant ingen forskjell mellom syklusovervåking med ultralyd ( TVUS ) pluss østradiol sammenlignet med ultralydovervåking bare i forhold til graviditetsrater og forekomsten av ovarial hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

Sporing eller tilsyn med modning av follikler utføres for å planlegge hentning av oocytter i tide. To-dimensjonal ultralyd brukes konvensjonelt. Automatisk follikkelsporing ser ikke ut til å forbedre det kliniske resultatet av assistert reproduksjonsbehandling.

Henting

Når den brukes i forbindelse med IVF , kan ovariehyperstimulering etterfølges av endelig modning av oocytter , ved bruk av humant koriongonadotropin (hCG), eller en GnRH -agonist hvis en GnRH -antagonistprotokoll brukes for undertrykkelse av eggløsning. En transvaginal oocyttuttak utføres deretter like før folliklene ville sprekke.

Det er usikkert om coasting , som er hyperstimulering av eggstokkene uten induksjon av endelig modning, reduserer risikoen for OHSS .

Risiko

Den kanskje største risikoen forbundet med kontrollert ovarial hyperstimulering er ovarial hyperstimuleringssyndrom (OHSS). OHSS oppstår når overdreven VEGF -produksjon av mange follikler virker systemisk etter en "trigger" -injeksjon for endelig oocyttmodning. Dette kan resultere i et skifte av væske fra blodet til "tredje mellomrom", inkludert magen og rommet rundt lungene. Dette kan gjøre det vanskelig og smertefullt å puste eller bevege seg, og kan i ekstremt sjeldne tilfeller være dødelig. Alvorlige tilfeller krever ofte sykehusinnleggelse, fjerning av væske fra magen og utskifting av væske i blodet. OHSS er mest utbredt hos svært høye respondenter, nesten alltid de med mer enn 20 utviklende eggstokkfollikler, som utløses med hCG. Et middel for å redusere OHSS -risikoen sterkt er å utløse med GnRH -agonist i stedet for hCG. Dette resulterer i en økning av LH fra hypofysen, det samme hormonet som modner eggene i naturlige sykluser. LH har en mye kortere halveringstid enn hCG, slik at nesten hele LH blir fjernet ved tidspunktet for eggoppsamling, eller omtrent 36 timer etter utløseren. Eventuelle tegn på OHSS vil vanligvis forsvinne på det tidspunktet. I sjeldne tilfeller kan imidlertid alvorlig OHSS fortsette å utvikle seg. Redusert suksessrate er rapportert ved ferske embryooverføringer når agonistutløseren brukes uten hCG, slik at de fleste sentre vil fryse alle embryoer i sykluser som utløses bare med agonisten.

Ovariehyperstimulering ser ikke ut til å være assosiert med en forhøyet risiko for kreft i livmorhalsen , og heller ikke med ovariekreft eller endometrial cancer når nøytralisere confounder av infertilitet i seg selv. Det ser heller ikke ut til å påvirke økt risiko for brystkreft .

Alternativer

• Eggløsningsinduksjon er eggstokkstimulering uten påfølgende IVF, med sikte på å utvikle en eller to eggløsende follikler (maksimalt antall før vi anbefaler seksuell avholdenhet i slike behandlinger). Det er billigere og enklere å utføre enn kontrollert ovarial hyperstimulering, og er derfor den foretrukne første stimuleringsprotokollen ved menstruasjonsforstyrrelser inkludert anovulasjon og oligoovulasjon.
• Modning in vitro er å la eggstokkefollikler modnes in vitro , og med denne teknikken er ovarial hyperstimulering ikke avgjørende. Oocytter kan heller modnes utenfor kroppen før befruktning med IVF. Derfor trenger ikke gonadotropiner å injiseres i kroppen, eller det kan i det minste injiseres en lavere dose. Imidlertid er det fortsatt ikke nok bevis for å bevise teknikkens effektivitet og sikkerhet.

Merknader

Referanser

Eksterne linker

• Antral Follicle Counts, Resting Follicles, Ovarian Volume og Ovarian Reserve Advanced Fertility Center of Chicago.