Nevrogenerasjon - Neuroregeneration

Nevrogenerasjon refererer til gjenvekst eller reparasjon av nervevev , celler eller celleprodukter. Slike mekanismer kan omfatte generering av nye nevroner , glia , axoner , myelin eller synapser . Nevrogenerasjon er forskjellig mellom det perifere nervesystemet (PNS) og sentralnervesystemet (CNS) ved funksjonelle mekanismer involvert, spesielt i omfanget og hastigheten på reparasjonen. Når et akson blir skadet, gjennomgår det distale segmentet wallerisk degenerasjon og mister myelinskeden . Det proksimale segmentet kan enten dø av apoptoseeller gjennomgå den kromatolytiske reaksjonen , som er et forsøk på reparasjon. I CNS oppstår synaptisk stripping når glialfotprosesser invaderer den døde synapsen.

Nervesystemet skader over 90.000 mennesker hvert år. Det anslås at ryggmargsskader alene påvirker 10.000 hvert år. Som et resultat av denne høye forekomsten av nevrologiske skader, nerve regenerering og reparasjon, et delfelt av neuralt vev teknikk , blir en raskt voksende felt dedikert til oppdagelsen av nye måter å gjenopprette nerve funksjonalitet etter skade. Nervesystemet er delt inn i to deler: sentralnervesystemet , som består av hjernen og ryggmargen , og det perifere nervesystemet , som består av hjerne- og ryggnerver sammen med deres assosierte ganglier . Mens det perifere nervesystemet har en egen evne til reparasjon og regenerering, er sentralnervesystemet for det meste ute av stand til selvreparasjon og regenerering. Det er for tiden ingen behandling for å gjenopprette menneskelig nervefunksjon etter skade på sentralnervesystemet. I tillegg har flere forsøk på nervevekst over PNS-CNS-overgangen ikke vært vellykket. Det er rett og slett ikke nok kunnskap om regenerering i sentralnervesystemet. I tillegg, selv om det perifere nervesystemet har evnen til regenerering, må det fortsatt gjøres mye forskning for å optimalisere miljøet for maksimalt potensial for gjenvekst. Nevrogenerasjon er viktig klinisk, da det er en del av patogenesen av mange sykdommer, inkludert multippel sklerose .

Regenerering av perifere nervesystem

Guillain – Barré syndrom - nerveskader

Nevrogenerasjon i det perifere nervesystemet (PNS) forekommer i betydelig grad. Etter en skade på aksonen aktiverer perifere nevroner en rekke signalveier som slår på pro-vekstgener, noe som fører til reformasjon av en funksjonell vekstkegle og regenerering. Veksten av disse aksonene styres også av kjemotaktiske faktorer utskilt fra Schwann-celler . Skade på det perifere nervesystemet fremkaller umiddelbart migrering av fagocytter , Schwann-celler og makrofager til lesjonsstedet for å fjerne rusk som skadet vev som er hemmende for regenerering. Når en nerveakson blir kuttet, blir enden som fortsatt er festet til cellekroppen merket det proksimale segmentet, mens den andre enden kalles det distale segmentet. Etter skade svulmer den proksimale enden og opplever en viss tilbakegang degenerasjon, men når ruskene er ryddet, begynner det å spire aksoner, og tilstedeværelsen av vekstkegler kan oppdages. De proksimale aksonene er i stand til å vokse så lenge cellekroppen er intakt, og de har fått kontakt med Schwann-cellene i endoneurium (også kjent som endoneurialrøret eller kanalen). Menneskelige aksonveksthastigheter kan nå 2 mm / dag i små nerver og 5 mm / dag i store nerver. Det distale segmentet opplever imidlertid wallerisk degenerasjon innen få timer etter skaden; aksonene og myelin degenererer, men endoneurium forblir. I de senere stadiene av regenerering leder det gjenværende endoneurialrøret aksonveksten tilbake til de riktige målene. Under wallerisk degenerasjon vokser Schwann-celler i ordnede kolonner langs endoneurialrøret, og skaper et bånd av Büngner-celler som beskytter og bevarer endoneurialkanalen. Også makrofager og Schwann-celler frigjør nevrotrofiske faktorer som forbedrer gjenvekst.

Regenerering av sentralnervesystemet

I motsetning til skade på perifere nervesystem, følges ikke sentralnervesystemet av omfattende regenerering. Det er begrenset av hemmende påvirkninger fra glial og ekstracellulært miljø. Det fiendtlige, ikke-tillatelige vekstmiljøet er delvis skapt av migrasjon av myelinassosierte hemmere, astrocytter, oligodendrocytter, oligodendrocyttforløpere og mikroglia. Miljøet i sentralnervesystemet, spesielt etter traumer, motvirker reparasjonen av myelin og nevroner. Vekstfaktorer uttrykkes ikke eller uttrykkes på nytt; for eksempel mangler den ekstracellulære matrisen lamininer . Glial arr dannes raskt, og glia produserer faktisk faktorer som hemmer remyelinering og axonreparasjon; for eksempel NOGO og NI-35. Aksonene selv mister også potensialet for vekst med alderen på grunn av blant annet en reduksjon i GAP43- uttrykk.

Tregere degenerasjon av det distale segmentet enn det som oppstår i det perifere nervesystemet, bidrar også til det hemmende miljøet fordi hemmende myelin og aksonal rusk ikke blir ryddet bort så raskt. Alle disse faktorene bidrar til dannelsen av det som er kjent som et glial arr , som axoner ikke kan vokse over. Det proksimale segmentet prøver å regenerere seg etter skade, men veksten hindres av miljøet. Det er viktig å merke seg at sentralnervesystemet har vist seg å vokse tilbake i tillatende miljøer; derfor er det primære problemet med sentralnervesystemets aksonale regenerering å krysse eller eliminere det inhiberende lesjonsstedet. Et annet problem er at morfologien og de funksjonelle egenskapene til sentralnervesystemets nevroner er svært komplekse, og derfor kan et nevron som er funksjonelt identisk ikke erstattes av en annen type ( Llinás 'lov ).

Inhibering av aksonal gjenvekst

Glialcelle arrdannelse induseres etter skade på nervesystemet. I sentralnervesystemet hemmer denne glial arrdannelsen signifikant nerveregenerering, noe som fører til tap av funksjon. Det frigjøres flere familier av molekyler som fremmer og driver dannelse av glial arr. For eksempel spiller transformerende vekstfaktorer B-1 og -2, interleukiner og cytokiner en rolle i initieringen av arrdannelse. Akkumuleringen av reaktive astrocytter på skadestedet og oppregulering av molekyler som er hemmende for neurittvekst, bidrar til svikt i nevrogenerasjon. De oppregulerte molekylene endrer sammensetningen av den ekstracellulære matrisen på en måte som har vist seg å hemme utvidelse av neurittvekst. Denne arrdannelsen involverer flere celletyper og familier av molekyler.

Kondroitinsulfat proteoglykan

Som svar på arrinduserende faktorer regulerer astrocytter produksjonen av kondroitinsulfatproteoglykaner . Astrocytter er en dominerende type gliacelle i sentralnervesystemet som gir mange funksjoner, inkludert skadedemping, reparasjon og glial arrdannelse. Den RhoA veien er involvert. Kondroitinsulfatproteoglykaner (CSPGs) har vist seg å være oppregulert i sentralnervesystemet (CNS) etter skade. Gjentatte disakkarider av glukuronsyre og galaktosamin, glykosaminoglykaner (CS-GAGs), er kovalent koblet til proteinkjernen CSPG. CSPG-er har vist seg å hemme regenerering in vitro og in vivo, men den rollen som CSPG-kjerne-proteinet vs. CS-GAG-er ikke hadde blitt studert før nylig.

Keratansulfat proteoglykaner

I likhet med kondroitinsulfatproteoglykanene er produksjonen av keratansulfatproteoglykan (KSPG) oppregulert i reaktive astrocytter som en del av dannelse av glial arr. KSPGs har også vist seg å hemme utvidelse av neurittvekst, noe som begrenser nerveregenerering. Keratansulfat , også kalt keratosulfat, er dannet av gjentatte disakkaridgalaktoseenheter og N-acetylglukosaminer. Det er også 6-sulfatert. Denne sulfateringen er avgjørende for forlengelsen av keratansulfatkjeden. En studie ble utført ved bruk av N-acetylglukosamin 6-O-sulfotransferase-1-mangelfulle mus. Villtypemusen viste en signifikant oppregulering av mRNA som uttrykker N-acetylglukosamin 6-O-sulfotransferase-1 på stedet for kortikalskade. Imidlertid ble ekspresjonen av keratansulfat signifikant redusert i N-acetylglukosamin 6-0-sulfotransferase-1-mus sammenlignet med villtypemus. Tilsvarende ble dannelsen av glial arr betydelig redusert i N-acetylglukosamin 6-0-sulfotransferase-1 mus, og som et resultat ble nerveregenerering mindre hemmet.

Andre hemmende faktorer

Proteiner av oligodendritisk eller glialrusk opprinnelse som påvirker neuroregenerasjon:

NOGO –Proteinfamilien Nogo, spesielt Nogo-A , har blitt identifisert som en hemmer av remyelinisering i CNS, spesielt ved autoimmunmediert demyelinisering, slik som det er funnet i eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) og multippel sklerose (MS). Nogo A fungerer enten via sin amino-Nogo-terminal via en ukjent reseptor, eller ved sin Nogo-66-terminal gjennom NgR1, p75 , TROY eller LINGO1 . Å motvirke denne hemmeren resulterer i forbedret remyelinisering, da den er involvert i RhoA-banen.
NI-35 en ikke-tillatt vekstfaktor fra myelin.
MAG - Myelinassosiert glykoprotein virker via reseptorene NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY og LINGO1.
OMgp - Oligodendrocyte myelin glykoprotein
Efrin B3 fungerer gjennom EphA4-reseptoren og hemmer remyelinering.
Sema 4D (Semaphorin 4D) fungerer gjennom PlexinB1-reseptoren og hemmer remyelinering.
Sema 3A (Semaphorin 3A) er tilstede i arret som dannes i både sentralnervesystemet og perifere nerveskader og bidrar til de veksthemmende egenskapene til disse arrene

Kliniske behandlinger

Kirurgi

Kirurgi kan gjøres i tilfelle en perifer nerve har blitt kuttet eller på annen måte delt. Dette kalles perifer nerverekonstruksjon . Den skadede nerven identifiseres og eksponeres slik at normalt nervevev kan undersøkes over og under skadenivået, vanligvis med forstørrelse, ved hjelp av enten lupper eller et operasjonsmikroskop . Hvis et stort nervesegment blir skadet, slik som det kan skje ved en knusing eller strekkskade, må nerven eksponeres over et større område. Skadde deler av nerven fjernes. De kutte nerveendene tilnærmes deretter nøye igjen ved bruk av veldig små suturer. Nervereparasjonen må dekkes av sunt vev, som kan være så enkelt som å lukke huden, eller det kan kreve bevegelig hud eller muskler for å gi sunn polstret dekning over nerven. Hvilken type anestesi som brukes, avhenger av skadeens kompleksitet. En kirurgisk turné brukes nesten alltid.

Prognose

Forventningene etter kirurgisk reparasjon av en delt perifer nerve avhenger av flere faktorer:

Alder : Gjenoppretting av en nerve etter kirurgisk reparasjon avhenger hovedsakelig av pasientens alder. Små barn kan gjenopprette en normal nervefunksjon. Derimot ville en pasient over 60 år med kuttnerven i hånden forvente å bare gjenopprette beskyttende følelse; det vil si evnen til å skille mellom varmt / kaldt eller skarpt / kjedelig.
Den skademekanisme : Skarpe skader, slik som en kniv sår, skader bare en meget kort segment av nerven, availing for direkte sutur. Derimot kan nerver som er delt av strekk eller knusing bli skadet over lange segmenter. Disse nerveskadene er vanskeligere å behandle og har generelt dårligere utfall. I tillegg kan tilknyttede skader, som skade på bein, muskler og hud, gjøre nervegjenoppretting vanskeligere.
Den Skadeomfanget : Etter en nerve er reparert, må regenererende nerveender vokser hele veien til sine mål. For eksempel må en nerve skadet ved håndleddet som vanligvis gir tommelen følelse, vokse til enden av tommelen for å gi følelse. Funksjonens retur går ned med økt avstand som en nerve må vokse over.

Autolog nervetransplantasjon

Foreløpig er autolog nervetransplantasjon, eller en nerve autotransplantasjon, kjent som gullstandarden for kliniske behandlinger som brukes til å reparere store lesjonsgap i det perifere nervesystemet. Det er viktig at nervene ikke repareres under spenning, noe som ellers kan skje hvis kutte ender blir tilnærmet på nytt over et gap. Nervesegmenter tas fra en annen del av kroppen (donorstedet) og settes inn i lesjonen for å gi endoneurialrør for aksonal regenerering over gapet. Dette er imidlertid ikke en perfekt behandling; ofte er det endelige resultatet bare begrenset funksjonsgjenoppretting. Dessuten oppleves ofte de-innervering på donorstedet, og det er nødvendig med flere operasjoner for å høste vevet og implantere det.

Når det er hensiktsmessig, kan en nærliggende donor brukes til å tilføre innervering til lesjonerte nerver. Traumer til giveren kan minimeres ved å bruke en teknikk kjent som end-to-side reparasjon. I denne prosedyren opprettes et epineurialvindu i givernerven og den proksimale stubben til den skadde nerven sys over vinduet. Regenererende aksoner blir omdirigert til stubben. Effekten av denne teknikken er delvis avhengig av graden av delvis neurektomi utført på giveren, med økende grader av nevroktomi som gir opphav til økende aksonregenerering i den skadde nerven, men med konsekvensen av økende underskudd til giveren.

Noen bevis tyder på at lokal levering av oppløselige nevrotrofe faktorer på stedet for autolog nervetransplantasjon kan forbedre aksonregenerering i transplantatet og bidra til å fremskynde funksjonell gjenoppretting av et lammet mål. Andre bevis tyder på at genterapi-indusert ekspresjon av nevrotrofiske faktorer i selve målmuskelen også kan bidra til å forbedre aksonregenerering. Akselerer neuroregenerasjon og reinnervation av en denervert mål er kritisk viktig for å redusere muligheten for faste paralyse på grunn av muskulær atrofi.

Allografter og xenografter

Variasjoner på nerveautotransplantatet inkluderer allograft og xenograft . I allotransplantater tas vevet til transplantatet fra en annen person, giveren, og implantert i mottakeren. Xenografts innebærer å ta donorvev fra en annen art. Allotransplantater og xenotransplantater har de samme ulempene som autotransplantater, men i tillegg må vevsavstøtning fra immunresponser også tas i betraktning. Ofte kreves immunosuppresjon med disse transplantatene. Sykdomsoverføring blir også en faktor når vi introduserer vev fra en annen person eller et dyr. Samlet sett stemmer ikke allotransplantater og xenotransplantater med kvaliteten på utfall sett med autotransplantater, men de er nødvendige når det mangler autologt nervevev.

Nerveveiledning

På grunn av begrenset funksjonalitet mottatt fra autografts, dagens gullstandarden for nerve regenerering og reparasjon, siste nevrale tissue engineering forskning har fokusert på utvikling av kunstige biologiske nerveføringskanaler for å veilede aksonal gjenvekst. Opprettelsen av kunstige nerveledninger er også kjent som entubulering fordi nerveender og mellomliggende gap er lukket i et rør sammensatt av biologiske eller syntetiske materialer.

Immunisering

En retning for forskning er mot bruk av medisiner som retter seg mot remyeliniserende hemmerproteiner, eller andre hemmere. Mulige strategier inkluderer vaksinasjon mot disse proteinene (aktiv immunisering), eller behandling med tidligere dannede antistoffer ( passiv immunisering ). Disse strategiene virker lovende på dyremodeller med eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE), en modell av MS . Monoklonale antistoffer har også blitt brukt mot inhiberende faktorer som NI-35 og NOGO.

Languages

In other projects