Ryggmargsskadeforskning - Spinal cord injury research

Ryggmargsskadeforskning søker nye måter å kurere eller behandle ryggmargsskade på for å redusere skadelige effekter av skaden på kort eller lang sikt. Det finnes ingen kur mot SCI, og dagens behandlinger er hovedsakelig fokusert på rehabilitering av ryggmargsskade og håndtering av sekundære effekter av tilstanden. To hovedområder for forskning inkluderer nevrobeskyttelse , måter å forhindre skade på celler forårsaket av biologiske prosesser som finner sted i kroppen etter fornærmelsen, og nevrogenerering , gjenvekst eller erstatning av skadede nevrale kretser.

Patofysiologi

Sekundær skade skjer minutter til uker etter den første fornærmelsen og inkluderer en rekke kaskaderingsprosesser som ytterligere skader vev som allerede er skadet av den primære skaden. Det resulterer i dannelse av et glial arr, som hindrer aksonal vekst.

Dyremodeller

Dyr som brukes som SCI- modellorganismer i forskning inkluderer mus, rotter, katter, hunder, griser og ikke-menneskelige primater; de sistnevnte er nær mennesker, men reiser etiske bekymringer om primateksperimentering . Spesielle enheter finnes for å levere slag av spesifikk, overvåket kraft til ryggmargen til et forsøksdyr.

Epidural kjølesaler, plassert kirurgisk over akutt traumatisert ryggmargsvev, har blitt brukt for å evaluere potensielt fordelaktige effekter av lokal hypotermi, med og uten samtidig glukokortikoider .

Kirurgi

Kirurgi brukes for tiden for å gi stabilitet til den skadede ryggraden eller for å avlaste trykket fra ryggmargen. Hvor snart etter skade for å utføre dekompressiv kirurgi er et kontroversielt tema, og det har vært vanskelig å bevise at tidligere operasjon gir bedre resultater i menneskelige forsøk. Noen hevder at tidlig kirurgi kan frata en allerede skadet ryggmarg oksygen ytterligere, men de fleste studier viser ingen forskjell i utfall mellom tidlig (innen tre dager) og sen operasjon (etter fem dager), og noen viser fordeler ved tidligere operasjon.

I 2014 gjennomgikk Darek Fidyka en banebrytende ryggradskirurgi som brukte nervetransplantasjoner , fra ankelen, for å 'bygge bro' i den avskårne ryggmargen og olfaktoriske ensheathing -celler (OEC) for å stimulere ryggmargscellene. Operasjonen ble utført i Polen i samarbeid med prof. Geoff Raisman, leder for nevral regenerering ved University College London Institute of Neurology, og hans forskerteam. OEC -ene ble tatt fra pasientens olfaktoriske pærer i hjernen og deretter vokst i laboratoriet. Disse cellene ble deretter injisert over og under det svekkede ryggmargsvevet.

Nevrobeskyttelse

Nevrobeskyttelse tar sikte på å forhindre skade som oppstår fra sekundær skade. Ett eksempel er å målrette proteinet calpain som synes å være involvert i apoptose ; inhibering av proteinet har gitt forbedrede resultater i dyreforsøk. Jern fra blod skader ryggmargen gjennom oksidativt stress , så ett alternativ er å bruke et keleringsmiddel for å binde jernet; dyr behandlet på denne måten har vist forbedrede resultater. Skader på frie radikaler av reaktive oksygenarter (ROS) er et annet terapeutisk mål som har vist forbedring når de er målrettet mot dyr. Ett antibiotika, minocyklin , er under undersøkelse i menneskelige studier for dets evne til å redusere frie radikaler, eksitotoksisitet , forstyrrelse av mitokondriell funksjon og apoptose. Riluzole, et antikonvulsivt middel, blir også undersøkt i kliniske studier for evnen til å blokkere natriumkanaler i nevroner, noe som kan forhindre skade ved eksitotoksisitet. Andre potensielt nevrobeskyttende midler som er under utredning i kliniske studier inkluderer cetrin , erytropoietin og dalfampridin .

Hypotermi

En eksperimentell behandling, terapeutisk hypotermi , brukes i behandlingen, men det er ingen bevis for at det forbedrer resultatene. Noen eksperimentelle behandlinger, inkludert systemisk hypotermi, har blitt utført i isolerte tilfeller for å henlede oppmerksomheten på behovet for ytterligere prekliniske og kliniske studier for å avklare hypotermiens rolle ved akutt ryggmargsskade. Til tross for begrenset finansiering har en rekke eksperimentelle behandlinger som lokal kjøling av ryggraden og oscillerende feltstimulering nådd kontrollerte menneskelige forsøk.

Metylprednisolon

Betennelse og glial arr regnes som viktige hemmende faktorer for nevrogenerasjon etter SCI. Bortsett fra metylprednisolon , har imidlertid ingen av disse utviklingene nådd enda begrenset bruk i klinisk behandling av menneskelig ryggmargsskade i USA. Metylprednisolon kan gis kort tid etter skaden, men bevis for skadelige bivirkninger oppveier det til fordel. Det forskes på mer effektive leveringsmekanismer for metylprednisolon som vil redusere skadelige effekter.

Neuroregenerasjon

Hovedartikkel: Neuroregenerasjon

Neuroregenerasjon tar sikte på å koble til de ødelagte kretsene i ryggmargen igjen slik at funksjonen kan komme tilbake. En måte er å vokse axoner, som skjer spontant i det perifere nervesystemet . Myelin i sentralnervesystemet inneholder imidlertid molekyler som hindrer aksonal vekst; Derfor er disse faktorene et mål for terapier for å skape et miljø som bidrar til vekst. Et slikt molekyl er Nogo-A , et protein assosiert med myelin. Når dette proteinet er målrettet mot hemmende antistoffer i dyremodeller, vokser aksoner bedre og funksjonell utvinning forbedres.

Stamceller

Stamceller er celler som kan differensiere til å bli forskjellige celletyper. Håpet er at stamceller transplantert inn i et skadet område av ryggmargen vil tillate nevrogenerasjon . Typer celler som undersøkes for bruk i SCI inkluderer embryonale stamceller , nevrale stamceller , mesenkymale stamceller , olfaktoriske ensheathing -celler , Schwann -celler , aktiverte makrofager og induserte pluripotente stamceller . Når stamceller injiseres i området med skader i ryggmargen, utskiller de nevrotrofiske faktorer , og disse faktorene hjelper nevroner og blodkar med å vokse, og hjelper dermed med å reparere skaden. Det er også nødvendig å gjenskape et miljø der stamceller vil vokse.

En pågående fase 2 -studie i 2016 presenterte data som viser at etter 90 dagers behandling med oligodendrocytt stamceller avledet fra embryonale stamceller, hadde 4 av 4 personer med komplette livmorhalskader forbedret motoriske nivåer, med 2 av 4 forbedret to motoriske nivåer (på minst en side, med en pasient som forbedrer to motoriske nivåer på begge sider). Forsøkets opprinnelige endepunkt hadde vært 2/5 pasienter som forbedret to nivåer på den ene siden innen 6–12 måneder. Alle de 8 livmorhalspersonene i denne fase 1–2 -studien hadde vist forbedrede motoriske score for øvre ekstremiteter (UEMS) i forhold til baseline uten alvorlige bivirkninger, og en fase 1 -studie fra 2010 på 5 thoraxpasienter har ikke funnet noen sikkerhetsproblemer etter 5-6 års oppfølging.

Seks måneders effektdata forventes i januar 2017; I mellomtiden blir en høyere dose undersøkt, og studien rekrutterer nå også pasienter med ufullstendige skader.

Embryonale stamceller

Menneskelige embryonale stamceller i cellekultur

Embryonale stamceller (ESC) er pluripotente ; de kan utvikle seg til alle celletyper i en organisme.

Nevrale stamceller

Nevrale stamceller (NSC) er multipotente ; de kan differensiere til forskjellige typer nevrale celler, enten nevroner eller glia , nemlig oligodendrocytter og astrocytter . Håpet er at disse cellene når de injiseres i en skadet ryggmarg vil erstatte drepte nevroner og oligodendrocytter og skille ut faktorer som støtter vekst. Imidlertid kan de mislykkes i å differensiere til nevroner når de transplanteres, enten forblir udifferensierte eller blir glia. En fase I/II kliniske studier som implanterte NSC på mennesker med SCI begynte i 2011 og avsluttet i juni 2015.

Mesenkymale stamceller

Mesenkymale stamceller trenger ikke å komme fra fostre, så unngå vanskeligheter rundt etikk; de kommer fra vev inkludert benmarg, fettvev , navlestrengen . I motsetning til andre typer stamceller, presenterer ikke mesenkymale celler trusselen om tumordannelse eller utløser en immunsystemrespons . Dyrestudier med injeksjon av benmargsstamceller har vist forbedring i motorisk funksjon; men ikke slik i en menneskelig rettssak et år etter skaden. Flere forsøk pågår. Fett- og navlestrengsvevstamceller trenger ytterligere studier før menneskelige forsøk kan utføres, men to koreanske studier ble påbegynt for å undersøke fettceller hos SCI -pasienter.

Olfaktoriske ensheathing celler

Transplantasjon av vev så som olfaktoriske ensheathing celler fra de olfaktoriske pærene har vist seg å gi fordelaktige effekter i ryggmarg skadet rotter. Forsøk har også begynt å vise suksess når olfaktoriske ensheathing -celler transplanteres til mennesker med avskårne ryggmarg. Folk har gjenopprettet følelse, bruk av tidligere lammede muskler og blære- og tarmfunksjon etter operasjonene, f.eks. Darek Fidyka .

Induserte pluripotente stamceller

Japanske forskere i 2006 oppdaget at tilsetning av visse transkripsjonsfaktorer til celler førte til at de ble pluripotente og i stand til å differensiere til flere celletyper. På denne måten kan en pasients eget vev brukes, teoretisk sett på grunn av redusert sjanse for transplantatavvisning .

Tekniske tilnærminger

Nyere tilnærminger har brukt forskjellige tekniske teknikker for å forbedre reparasjon av ryggmargsskade. Bruk av biomaterialer er en teknisk tilnærming til SCI -behandling som kan kombineres med stamcelletransplantasjon. De kan hjelpe til med å levere celler til det skadde området og skape et miljø som fremmer veksten. Den generelle hypotesen bak konstruerte biomaterialer er at å bygge bro mellom lesjonsstedet ved hjelp av et vekstgodkjennende stillas kan hjelpe aksoner til å vokse og dermed forbedre funksjonen. Biomaterialene som brukes må være sterke nok til å gi tilstrekkelig støtte, men myke nok til ikke å komprimere ryggmargen. De må nedbrytes over tid for å gjøre det mulig for kroppen å vokse igjen vev. Konstruerte behandlinger forårsaker ikke en immunrespons som biologiske behandlinger kan gjøre, og de er lett å justere og reproduserbare. In vivo administrering av hydrogeler eller selvmonterende nanofibre har vist seg å fremme aksonal spiring og delvis funksjonell utvinning. I tillegg har administrering av karbon -nanorør vist å øke motoraksonforlengelsen og redusere lesjonsvolumet, uten å forårsake nevropatisk smerte . I tillegg har administrering av poly-melkesyre-mikrofibre vist at topografiske veiledningssignaler alene kan fremme aksonal regenerering til skadestedet. Imidlertid induserte alle disse tilnærmingene beskjeden atferds- eller funksjonell utvinning som tyder på at ytterligere undersøkelse er nødvendig.

Hydrogels

Hydrogeler er strukturer laget av polymerer som er designet for å ligne den naturlige ekstracellulære matrisen rundt celler. De kan brukes til å levere medisiner mer effektivt til ryggmargen og støtte celler, og de kan injiseres i et skadet område for å fylle en lesjon. De kan implanteres i et lesjonssted med medisiner eller vekstfaktorer i dem for å gi kjemikaliene den beste tilgangen til det skadede området og for å tillate langvarig frigjøring.

Exoskeletons

Teknologien for å lage drevne eksoskjeletter , bærbare maskiner for å hjelpe til med gangbevegelser, gjør for tiden betydelige fremskritt. Det er produkter tilgjengelig, for eksempel Ekso, som lar personer med opptil C7 fullstendig (eller et hvilket som helst nivå av ufullstendig) ryggmargsskade stå oppreist og gjøre teknologisk assisterte trinn. Det opprinnelige formålet med denne teknologien er for funksjonsbasert rehabilitering, men etter hvert som teknologien utvikler seg, vil dens bruk også bli det.

Funksjonell elektrisk stimulering (FES) bruker koordinerte elektriske støt til muskler for å få dem til å trekke seg sammen i et gangmønster. Selv om det kan styrke muskler, er en betydelig ulempe for brukerne av FES at musklene blir slitne etter kort tid og avstand. En forskningsretning kombinerer FES med eksoskjeletter for å minimere ulempene ved begge teknologiene, støtte personens ledd og bruke musklene til å redusere kraften som trengs fra maskinen, og dermed vekten.

Hjerne -datamaskin grensesnitt

Nyere forskning viser at kombinasjon av hjerne -datamaskin -grensesnitt og funksjonell elektrisk stimulering kan gjenopprette frivillig kontroll over lammede muskler. En studie med aper viste at det er mulig å bruke kommandoer fra hjernen direkte, omgå ryggmargen og muliggjøre begrenset håndkontroll og funksjon.

Ryggmargsimplantater

Ryggmargsimplantater , for eksempel e-dura-implantater, designet for implantasjon på overflaten av ryggmargen, blir undersøkt for lammelse etter en ryggmargsskade.

E-dura-implantater er designet ved hjelp av metoder for myk nevroteknologi , der elektroder og et mikrofluidisk leveringssystem er fordelt langs ryggmargsimplantatet. Kjemisk stimulering av ryggmargen administreres gjennom den mikrofluidiske kanalen til e-dura. I motsetning til tidligere overflateimplantater etterligner e-dura-implantatene de fysiske egenskapene til levende vev og kan levere elektriske impulser og farmakologiske stoffer samtidig. Kunstig dura mater ble konstruert ved bruk av PDMS og gelatinhydrogel. Hydrogel simulerer spinalvev og en silikonmembran simulerer dura mater. Disse egenskapene gjør at e-dura-implantatene kan opprettholde langvarig applikasjon på ryggmargen og hjernen uten å føre til betennelse, oppbygging av arrvev og avvisning som normalt skyldes overflateimplantater som gnir seg mot nervevev.

I 2018 klarte to distinkte forskerteam fra Minnesota Mayo Clinic og Kentucky's University of Louisville å gjenopprette en viss mobilitet til pasienter som lider av paraplegi med en elektronisk ryggmargsstimulator. Teorien bak den nye ryggmargsstimulatoren er at i visse tilfeller av ryggmargsskade lever ryggmargen mellom hjernen og beina fortsatt, men er bare i dvale. November 2018 publiserte et tredje distinkt forskerteam fra University of Lausanne lignende resultater med en lignende stimuleringsteknikk i tidsskriftet Nature .

Referanser

Bibliografi