Ticagrelor - Ticagrelor
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Brilinta, Brilique, andre |
| Andre navn | AZD-6140 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a611050 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Etter munnen |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 36% |
| Proteinbinding | > 99,7% |
| Metabolisme | Lever ( CYP3A4 ) |
| Eliminering halveringstid | 7 timer (ticagrelor), 8,5 timer ( aktiv metabolitt AR-C124910XX) |
| Utskillelse | Gallekanal |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.114.746 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S |
| Molar masse | 522,57 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
Ticagrelor , som blant annet selges under merkenavnet Brilinta , er en medisin som brukes til å forebygge slag , hjerteinfarkt og andre hendelser hos mennesker med akutt koronarsyndrom , noe som betyr problemer med blodtilførsel i kranspulsårene . Det fungerer som en blodplateaggregeringshemmer ved å motvirke P2Y 12 -reseptoren. Legemidlet er produsert av AstraZeneca .
Den ble godkjent for medisinsk bruk i EU i desember 2010, og i USA i juli 2011.
Et reverseringsmiddel, bentracimab , er under etterforskning for bruk ved større eller livstruende blødninger .
Medisinske bruksområder
FDA -indikasjonen for ticagrelor er reduksjon av frekvensen av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt (MI) og hjerneslag hos mennesker med akutt koronarsyndrom eller historie med hjerteinfarkt.
Ticagrelor brukes til å forebygge trombotiske hendelser (for eksempel slag eller hjerteinfarkt ) hos forskjellige pasientkategorier. Legemidlet kombineres med acetylsalisylsyre med mindre sistnevnte er kontraindisert. PLATO -studien konkluderte med overlegenhet av ticagrelor sammenlignet med klopidogrel for å redusere dødsraten av vaskulære årsaker, MI og hjerneslag hos pasienter med akutte koronarsyndrom. En post-hoc- undergruppeanalyse av PLATO-studien foreslo en reduksjon i total dødelighet med ticagrelor sammenlignet med klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom uten høyden ST. Imidlertid bør dette funnet bare betraktes som undersøkende ettersom det ikke var et primært endepunkt for PLATO -studien. Senere studier har også vært undermaktige for å evaluere totale dødelighetsfordeler med ticagrelor. Ytterligere studier er nødvendig for å gi statistisk signifikante utfall for total dødelighet med ticagrelor før dette kan brukes overbevisende på klinisk praksis.
I henhold til ESC 2017-retningslinjene er dual antiplatelet therapy (DAPT) med Ticagrelor i kombinasjon med acetylsalisylsyre (Aspirin) den foretrukne behandlingen hos pasienter med akutt koronarsyndrom med eller uten ST-segmenthøyde, uavhengig av den innledende behandlingsstrategien- invasiv eller ikke- invasivt (IB -bevis ), men hvis det er en plan for perkutan koronar intervensjon (PCI), administrering av trombolyse eller tilstedeværelse av andre pasientfaktorer (f.eks. høy blødningsrisiko), anbefales andre trombocytblodplater. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy gir lignende anbefalinger, men med et lavere bevisnivå (IIaB). Videre tillater 2017 ESC Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy at leger kan administrere ticagrelor til pasienter med stabil kranspulsår som gjennomgår perkutan koronar intervensjon etter å ha tatt trombotisk og hemoragisk risiko i betraktning.
Hos mennesker med ikke-kardioembolisk mindre iskemisk hjerneslag eller høyrisiko TIA, oppnådde monoterapi med ticagrelor ikke statistisk signifikans for å redusere sammensetningen av stoke, hjerteinfarkt eller død sammenlignet med aspirin til tross for numerisk reduksjon. Ticagrelor pluss aspirin var overlegen aspirin alene for å redusere sammensetningen av slag eller død etter 30 dager i den store randomiserte, kontrollerte THALES -studien; imidlertid med økt risiko for alvorlig blødning. Selv om det støtter rollen som kortvarig dobbel trombocytbehandling etter mindre iskemisk slag eller høyrisiko TIA, er det foreløpig ingen publiserte sammenligninger av ticagrelor pluss aspirin kontra den nåværende behandlingsstandarden i denne kohorten av klopidogrel pluss aspirin. Ytterligere studier som tar for seg dette (inkludert resultatene av den pågående CHANCE-2-studien) er nødvendig for å avklare rollen som ticagrelor i klinisk praksis etter hjerneslag. I studier med både ticagrelor monoterapi og ticagrelor pluss aspirin versus aspirin alene for mindre iskemisk slag eller høyrisiko TIA, hadde undergruppen av pasienter med ipsilateral stenose av intrakranielle eller ekstrakranielle arterier en høyere absolutt risiko for tilbakevendende slag og større omfang av absolutt nytte enn undergruppen uten ipsilateral stenose. Imidlertid var disse undergruppeanalysene bare hypotesegenererende.
En studie sammenlignet ticagrelor og klopidogrel hos deltakere med akutt koronarsyndrom (PLATO Trial) viste at deltakere behandlet med ticagrelor hadde en lavere risiko for infeksjonsrelaterte dødsfall. Studien Targeting Platelet-Leukocyte Aggregates in Pneumonia With Ticagrelor (XANTHIPPE) viste forbedring i lungefunksjonen hos deltakere som ble innlagt på sykehus for lungebetennelse ved bruk av ticagrelor.
Kontraindikasjoner
Kontraindikasjoner for ticagrelor er aktiv blødning, økt risiko for bradykardi, samtidig behandling med ticagrelor og sterke cytokrom P-450 3A (CYP3A4) hemmere og moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon på grunn av risiko for økt eksponering for ticagrelor.
Bivirkninger
De vanlige bivirkningene er økt risiko for blødning (som kan være alvorlig) og kortpustethet (dyspné). Dyspné er vanligvis forbigående og mild til moderat i alvorlighetsgrad, med en høyere risiko ved < 1 måned, 1–6 måneder og> 6 måneders oppfølging sammenlignet med klopidogrel. Avbrytelse av behandlingen er sjelden, selv om noen pasienter ikke fortsetter eller bytter behandling. Pasienter bør imidlertid beroliges til å fortsette behandlingen, ettersom ticagrelor ikke påvirker effekt og sikkerhet med akutt koronarsyndrom (ACS). Videre er det ingen sammenhenger mellom dyspné og negative endringer i hjerte- og lungefunksjon hos pasienter uten ACS, hjertesvikt eller signifikant lungesykdom.
Ventrikulære pauser ≥3 sekunder kan forekomme hos ACS -pasienter den første behandlingsuken, men er sannsynligvis hovedsakelig asymptomatiske og forbigående, uten å forårsake økte kliniske bradykardiske bivirkninger. Forsiktighet anbefales ved bruk av ticagrelor hos pasienter med avansert sinoatrial nodesykdom . Allergiske hudreaksjoner som utslett og kløe er observert hos mindre enn 1% av pasientene.
Interaksjoner
Inhibitorer av leverenzymet CYP3A4, for eksempel ketokonazol og muligens grapefruktjuice , øker blodplasmanivået av ticagrelor og kan følgelig føre til blødning og andre bivirkninger. Ticagrelor er en svak CYP3A4 -hemmer og er kjent for å øke konsentrasjonene av CYP3A4 -metaboliserte medisiner; Imidlertid er det usannsynlig at denne interaksjonen er klinisk signifikant for atorvastatin og simvastatin ved anbefalte doser. CYP3A4 -induktorer, for eksempel rifampicin og muligens johannesurt , kan redusere effekten av ticagrelor. Det er ingen bevis for interaksjoner via CYP2C9 .
Legemidlet hemmer også P-glykoprotein (P-gp), noe som fører til økte plasmanivåer av digoksin , ciklosporin og andre P-gp-substrater. Nivåene av ticagrelor og AR-C124910XX (den aktive metabolitten av ticagrelor dannet ved O-deetylering) påvirkes ikke signifikant av P-gp-hemmere.
Det anbefales å bruke lavdose aspirin (75–100 mg per dag) med ticagrelor som dobbel trombocytblodplate (DAPT). Kombinasjonen av ticagrelor med aspirindoser større enn 100 mg per dag kan være mindre effektiv.
Farmakologi
Virkningsmekanismen
I likhet med thienopyridinene prasugrel , klopidogrel og tiklopidin , blokkerer ticagrelor adenosindifosfat (ADP) reseptorer av undertype P2Y 12 . I motsetning til de andre blodplatehemmende legemidlene, har ticagrelor et bindingssted som er forskjellig fra ADP, noe som gjør det til en allosterisk antagonist, og blokkeringen er reversibel. Dessuten trenger legemidlet ikke leveraktivering , noe som kan fungere bedre for pasienter med genetiske varianter angående enzymet CYP2C19 (selv om det ikke er sikkert om klopidogrel påvirkes vesentlig av slike varianter).
Farmakokinetikk
Ticagrelor absorberes raskt fra tarmen, biotilgjengeligheten er 36%og når maksimal konsentrasjon etter ca. 1,5 time. Hovedmetabolitten, AR-C124910XX, dannes raskt via CYP3A4 ved dehydroksyetylering ved posisjon 5 i cyklopentanringen. Den topper etter ca 2,5 timer. Både ticagrelor og AR-C124910XX er bundet til plasmaproteiner (> 99,7%), og begge er farmakologisk aktive. Plasmakonsentrasjonen i blodet er lineært avhengig av dosen opp til 1260 mg (den syvdoble daglige dosen). Metabolitten når 30-40% av ticagrelors plasmakonsentrasjoner. Legemiddel og metabolitt utskilles hovedsakelig via galle og avføring .
Plasmakonsentrasjonen av ticagrelor er noe økt (12–23%) hos eldre pasienter, kvinner, pasienter med asiatisk etnisitet og pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. De er redusert hos pasienter som selv identifiserte seg som 'svarte' og hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Disse forskjellene anses ikke som klinisk relevante. Hos japanere er konsentrasjonene 40% høyere enn hos kaukasiere , eller 20% etter korreksjon av kroppsvekt. Legemidlet er ikke testet hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Konsekvent med sin reversible virkemåte er det kjent at ticagrelor virker raskere og kortere enn klopidogrel. Dette betyr at den må tas to ganger i stedet for en gang om dagen, noe som er en ulempe med hensyn til overholdelse , men effekten er raskere reversibel, noe som kan være nyttig før operasjonen eller hvis bivirkninger oppstår.
Kjemi
Ticagrelor er en nukleosid analog: cyklopentanringen er lik den sukker ribose , og den nitrogenrike aromatiske ringsystemet ligner på nukleobasen purin , noe som gir molekylet en total likhet med adenosin . Stoffet har lav oppløselighet og lav permeabilitet under Biopharmaceutics Classification System .
|
Ticagrelor som en nukleosid- analog
|
Nukleosidet adenosin til sammenligning
|
Med klopidogrel
PLATO -studien fant at ticagrelor hadde bedre dødelighet enn klopidogrel (9,8% mot 11,7%, p <0,001) ved behandling av pasienter med akutt koronarsyndrom . Pasienter som fikk ticagrelor var mindre sannsynlig å dø av vaskulære årsaker, hjerteinfarkt eller slag, men hadde større sjanser for ikke-dødelig blødning (16,1% mot 14,6%, p = 0,0084) og høyere frekvens av større blødninger som ikke var relatert til kranspulsårene bypass poding (4,5% vs. 3,8%, p = 0,03). Mens pasientgruppen på ticagrelor hadde flere tilfeller av dødelig intrakranial blødning, var det signifikant færre tilfeller av dødelig ikke-intrakranial blødning, noe som førte til en generell nøytral effekt på dødelig eller livstruende blødning kontra klopidogrel (p = 0,70). Prisene på større blødninger var ikke forskjellige. Avbrytelse av studiemedisinen på grunn av bivirkninger forekom hyppigere med ticagrelor enn med klopidogrel (hos 7,4% av pasientene mot 6,0%, p <0,001).
PLATO -studien viste en statistisk ubetydelig trend mot dårligere utfall med ticagrelor kontra klopidogrel blant amerikanske pasienter i studien - som omfattet 1800 av de totalt 18 624 pasientene. Den hazardratio faktisk reverseres for det sammensatte endepunktet kardiovaskulær (død, MI, slag eller): 12,6% av pasientene gitt Ticagrelor og 10,1% av pasientene som fikk klopidogrel (HR = 1,27). Noen tror at resultatene kan skyldes forskjeller i vedlikeholdsdoser av aspirin, som er høyere i USA. Andre opplyser at de sentrale dommerkomiteene fant 45 MI ekstra i clopidogrel (komparator) -armen, men ingen i ticagrelor -armen, noe som forbedret MI -resultatene med ticagrelor. Uten denne avgjørelsen bør ikke de primære effektresultatene av forsøkene være signifikante.
Det er også en del uenighet om effekt og sikkerhet av ticagrelor hos asiatiske pasienter. Som nevnt tidligere gir ticagrelor betydelige trombotiske fordeler, men øker samtidig blødningsrisikoen. Det er spesielt avgjørende betydning for asiatiske individer, ettersom de er kjent for å være utsatt for blødninger. Nåværende bevis på risiko/nytte -forholdet for ticagrelor i denne sårbare befolkningen er noe kontroversielt. Noen metaanalyser av randomiserte kontrollerte studier (RCT) antydet at ticagrelor var assosiert med en økning i alvorlige hemoragiske hendelser, som ikke fulgte med iskemiske fordeler hos asiatiske pasienter. Imidlertid var disse metaanalysene hovedsakelig basert på resultater fra to RCT-er med relativt liten utvalgsstørrelse og andre fallgruver i design, noe som forhindrer forskere i å generalisere på hele den asiatiske befolkningen. På den annen side antydet nyere metaanalyse av observasjonsstudier at ticagrelor gir iskemiske fordeler (hovedsakelig ved å redusere risikoen for slag) uten en betydelig økning i større blødninger. De "virkelige" innstillingene ga sterk støtte til denne studien, men ytterligere forskning av høy kvalitet er av avgjørende betydning for å gi bestemte anbefalinger for klinisk praksis.
Med prasugrel
I 2019 ble resultatene av ISAR-REACT 5-studien publisert, der ticagrelor og prasugrel ble sammenlignet hos pasienter med akutt koronarsyndrom.
Forskning
En in vitro-analyse og musemodellstudie fra 2019 publisert i JAMA Cardiology viste antibakteriell aktivitet mot antibiotikaresistente grampositive bakterier, inkludert Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus (MRSA) og Vancomycin Resistant Enterococcus (VRE). Det er viktig at denne studien brukte konsentrasjoner av ticagrelor for bakteriedrepende aktivitet som langt oversteg de som ble oppnådd ved standard doser etter akutt koronarsyndrom (ACS). En retrospektiv kohortstudie fant at pasienter behandlet med konvensjonelle doser ticagrelor for ACS var assosiert med en 64% redusert risiko for grampositiv infeksjon i det første året av ticagrelor etter ACS sammenlignet med klopidogrel. En dansk observasjonskullstudie fant også en lavere 1-års risiko for Staphylococcus aureus- bakteriemi hos ticagrelorbehandlede pasienter sammenlignet med klopidogrel. Disse funnene er begrenset av deres studiedesign, men garanterer ytterligere randomiserte forsøk på mennesker for å vurdere bruken av ticagrelor som et antibiotikum .
Referanser
Eksterne linker
- "Ticagrelor" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.