Interleukin 8 - Interleukin 8
Interleukin 8 ( IL-8 eller chemokine (CXC-motiv) ligand 8, CXCL8 ) er en kjemokin produsert av makrofager og andre celletyper som epitelceller , glattmuskelceller i luftveiene og endotelceller. Endotelceller lagrer IL-8 i lagringsvesiklene, Weibel-Palade-kroppene . Hos mennesker er interleukin-8- proteinet kodet av CXCL8- genet . IL-8 produseres først som et forløperpeptid på 99 aminosyrer som deretter gjennomgår spaltning for å lage flere aktive IL-8-isoformer. I kultur er et 72 aminosyrepeptid hovedformen som skilles ut av makrofager.
Det er mange reseptorer på overflatemembranen som er i stand til å binde IL-8; de mest studerte typene er de G-proteinkoblede serpentinreseptorene CXCR1 og CXCR2 . Uttrykk og affinitet for IL-8 er forskjellig mellom de to reseptorene (CXCR1> CXCR2). Gjennom en kjede av biokjemiske reaksjoner utskilles IL-8 og er en viktig formidler av immunreaksjonen i den medfødte immunsystemresponsen.
Funksjon
IL-8, også kjent som nøytrofil kjemotaktisk faktor , har to hovedfunksjoner. Det induserer kjemotaksi i målceller, først og fremst nøytrofile, men også andre granulocytter, noe som får dem til å migrere mot infeksjonsstedet. IL-8 stimulerer også fagocytose når de har kommet. IL-8 er også kjent for å være en kraftig promotor for angiogenese . I målceller induserer IL-8 en rekke fysiologiske reaksjoner som kreves for migrasjon og fagocytose, for eksempel økning i intracellulær Ca 2+ , eksocytose (f.eks. Histaminfrigivelse ) og respirasjonsutbrudd .
IL-8 kan utskilles av alle celler med tolllignende reseptorer som er involvert i den medfødte immunresponsen og har vist seg å være en signatur for kjemokin av CR2+ naive T-celler, også kjent som nylige tymiske emigranter. Vanligvis er det makrofager som ser et antigen først, og dermed er de første cellene som frigjør IL-8 for å rekruttere andre celler. Både monomer og homodimer former for IL-8 har blitt rapportert å være sterke indusere av kjemokinreseptorene CXCR1 og CXCR2. Homodimeren er mer potent, men metylering av Leu25 kan blokkere aktiviteten til homodimerer.
IL-8 antas å spille en rolle i patogenesen av bronkiolitt , en vanlig luftveissykdom forårsaket av virusinfeksjon.
IL-8 er medlem av CXC-kjemokinfamilien . Genene som koder for dette og de andre ti medlemmene av CXC -kjemokinfamilien danner en klynge i en region kartlagt til kromosom 4q.
CXCL-8 mediert kjemotaksi av nøytrofilen
CXCL8 er det primære cytokinet som er involvert i rekruttering av nøytrofiler til stedet for skade eller infeksjon; i en prosess som kalles kjemotaksi . En rekke variabler er avgjørende for vellykket kjemotaksi av nøytrofile, inkludert økt ekspresjon av adhesjonsmolekyler med høy affinitet for å sikre nøytrofilen til endotelet nær det berørte stedet (og vaskes derfor ikke bort i sirkulasjonssystemet), og at nøytrofilen kan fordøye seg gjennom kjellermembranen og den ekstracellulære matrisen (ECM) for å nå det berørte stedet. CXCL8 spiller en nøkkelrolle for å indusere cellesignalering som er nødvendig for å få til disse endringene.
For det første forårsaker histaminfrigivelse på infeksjonsstedet vasodilatasjon av kapillærene i nærheten av det skadede området, noe som bremser blodstrømmen i regionen og oppmuntrer leukocytter, for eksempel nøytrofile, til å komme nærmere endotelet og vekk fra sentrum av lumen hvor blodstrømmen er høyest. Når dette skjer, utføres svake interaksjoner mellom selectinene uttrykt på nøytrofile og endotelceller (ekspresjonen øker også gjennom virkningen av CXCL8 og andre cytokiner). På nøytrofilen er disse: L -selektiner, og på endotelcellen: P- og E -selektiner. Dette forårsaker den "rullende" fasen av kjemotaksi.
Når nøytrofilen ruller langs endotelet, vil den komme i kontakt med et CXCL8-molekyl uttrykt på overflaten som stimulerer cellesignalveien, formidlet gjennom en G-koblet-protein-reseptor. Bindingen av CXCL8 til CXCR1/2 på nøytrofilen stimulerer nøytrofilene til å oppregulere uttrykket av integrinet , LFA-1, som deltar i høy affinitetsbinding med ICAM-1- reseptorer uttrykt på endotelet. Uttrykket og affiniteten til LFA-1 er betydelig økt for å maksimere bindingen. Dette får nøytrofilen til å bremse mer til den står stille. En annen nøkkelfunksjon for cellesignalering stimulert av CXCL8, er initieringen av det oksidative utbruddet. Denne prosessen tillater oppbygging av proteolytiske enzymer og reaktive oksygenarter (ROS) som er nødvendige for å bryte ned ECM og basalmembranen. Disse frigjøres i sekretoriske granulater, sammen med flere integriner. Frigjøring av ROS og skadelige enzymer er regulert for å minimere vertskader, men fortsetter å nå infeksjonsstedet der det vil utføre effektorfunksjonene.
Målceller
Selv om nøytrofile granulocytter er de primære målcellene til IL-8, er det et relativt bredt spekter av celler ( endotelceller , makrofager , mastceller og keratinocytter ) som reagerer på dette kjemokinet. Den kjemoattraktive aktiviteten til IL-8 i lignende konsentrasjoner som virveldyr ble påvist i Tetrahymena pyriformis , noe som antyder en fylogenetisk godt bevart struktur og funksjon for dette kjemokinet.
Klinisk signifikans
Interleukin-8 er en sentral mediator assosiert med betennelse der den spiller en nøkkelrolle i nøytrofilrekruttering og nøytrofil degranulering. Som et eksempel har det blitt sitert som en proinflammatorisk mediator for gingivitt og psoriasis .
Interleukin-8 sekresjon økes av oksidantstress, som derved forårsaker rekruttering av inflammatoriske celler og induserer en ytterligere økning i oksidantstressmediatorer, noe som gjør det til en sentral parameter i lokal betennelse. IL-8 ble vist å være assosiert med fedme .
IL-8 har også blitt antydet å ha en rolle i tykktarmskreft ved å virke som en autokrin vekstfaktor for tykktarmskreftcellelinjer eller fremme av deling og mulig migrasjon ved spaltning av metalloproteinasemolekyler . Det har også blitt vist at IL-8 spiller en viktig rolle i kjemoresistens av ondartet pleural mesoteliom ved å indusere ekspresjon av transmembrane transportører.
Hvis en gravid mor har høye nivåer av interleukin-8, er det økt risiko for schizofreni hos hennes avkom. Høye nivåer av Interleukin 8 har vist seg å redusere sannsynligheten for positive reaksjoner på antipsykotisk medisin ved schizofreni.
IL-8 har også vært implisert i patologien til cystisk fibrose. Gjennom sin virkning som et signalmolekyl er IL-8 i stand til å rekruttere og lede neutrofiler til lungeepitelet. Overstimulering og dysfunksjon av disse rekrutterte nøytrofiler i luftveiene resulterer i frigjøring av en rekke proinflammatoriske molekyler og proteaser som resulterer i ytterligere skade på lungevev.
Noen benzodiazepiner har hemmende effekter på adenosin A2B-reseptormediert sekresjon av interleukin-8 i humane mastceller . I en studie fra 2013 reduserte diazepam , 4′-klordiazepam og flunitrazepam markant NECA-indusert interleukin-8-produksjon i den potensstyrken, mens klonazepam bare viste en beskjeden hemming.
Regulering av uttrykk
Uttrykket av IL-8 er negativt regulert av en rekke mekanismer. MiRNA-146a/b-5p undertrykker indirekte IL-8-ekspresjon ved å dempe uttrykket til IRAK1 . I tillegg inneholder 3'UTR av IL-8 et A/U-rikt element som gjør det ekstremt ustabilt under visse forhold. IL-8 og andre inflammatoriske cytokiner danner en ond syklus med transkripsjonsfaktoren NF-KB ved cystisk fibrose . NF-KB regulering representerer en ny anti-IL-8 terapi for bruk i inflammatoriske sykdommer som cystisk fibrose. Stier som fører til induksjon av ribosomalt protein S6 (rpS6) fosforylering har også vist seg å forbedre IL-8 proteinsyntese. Denne translasjonskontrollen av IL-8-ekspresjon er avhengig av A/U-rike proksimale sekvenser (APS), som finnes i 3'UTR av IL-8 umiddelbart etter stoppkodonet.
Nomenklatur
IL-8 ble omdøpt CXCL8 av kjemokinet Nomenklatur underutvalg av International Union of Immunologiske Societies ,. Det godkjente HUGO -gensymbolet er CXCL8 . Reseptorene ble på samme måte omdøpt:
- Interleukin 8 -reseptor, alfa - CXCR1
- Interleukin 8 -reseptor, beta - CXCR2
Referanser
Videre lesning
- Milosevic V, et al. (Januar 2020). "Wnt/IL-1β/IL-8 autokrine kretser kontrollerer kjemoresistens i mesoteliom initierende celler ved å indusere ABCB5" . Int. J. Kreft . 146 (1): 192–207. doi : 10.1002/ijc.32419 . PMID 31107974 . S2CID 160014053 .
- Baggiolini M, Clark-Lewis I (1992). "Interleukin-8, et kjemotaktisk og inflammatorisk cytokin". FEBS Lett . 307 (1): 97–101. doi : 10.1016/0014-5793 (92) 80909-Z . PMID 1639201 . S2CID 10615150 .
- Wahl SM, Greenwell-Wild T, Hale-Donze H, Moutsopoulos N, Orenstein JM (2000). "Tillatte faktorer for HIV-1-infeksjon av makrofager". J. Leukoc. Biol . 68 (3): 303–10. PMID 10985244 .
- Starckx S, Van den Steen PE, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G (2002). "Neutrofil gelatinase B og kjemokiner ved leukocytose og stamcellemobilisering". Leuk. Lymfom . 43 (2): 233–41. doi : 10.1080/10428190290005982 . PMID 11999552 . S2CID 940921 .
- Smirnova MG, Kiselev SL, Gnuchev NV, Birchall JP, Pearson JP (2003). "Rollen til de proinflammatoriske cytokinene tumornekrosefaktor-alfa, interleukin-1 beta, interleukin-6 og interleukin-8 i patogenesen av mellomørebetennelse med effusjon". Eur. Cytokine Netw . 13 (2): 161–72. PMID 12101072 .
- Struyf S, Proost P, Van Damme J (2003). Regulering av immunresponsen ved samspillet mellom kjemokiner og proteaser . Adv. Immunol . Fremskritt innen immunologi. 81 . s. 1–44. doi : 10.1016/S0065-2776 (03) 81001-5 . ISBN 978-0-12-022481-4. PMID 14711052 .
- Chakravorty M, Ghosh A, Choudhury A, Santra A, Hembrum J, Roychoudhury S (2004). "Etniske forskjeller i alleldistribusjon for IL8- og IL1B -genene i populasjoner fra Øst -India". Nynne. Biol . 76 (1): 153–9. doi : 10.1353/hub.2004.0016 . PMID 15222686 . S2CID 2816300 .
- Yuan A, Chen JJ, Yao PL, Yang PC (2005). "Interleukin-8s rolle i kreftceller og mikromiljøinteraksjon" . Front. Biosci . 10 (1–3): 853–65. doi : 10.2741/1579 . PMID 15569594 . S2CID 13377783 .
- Copeland KF (2005). "Modulering av HIV-1-transkripsjon av cytokiner og kjemokiner". Mini Rev Med Chem . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 .