Muskarin acetylkolin reseptor - Muscarinic acetylcholine receptor

Acetylkolin - den naturlige agonisten for muskarine og nikotiniske reseptorer.

Muskarin - en agonist som brukes til å skille mellom disse to klassene av reseptorer. Finner vanligvis ikke i kroppen.

Atropin - en antagonist.

Muskarine acetylkolinreseptorer , eller mAChR , er acetylkolinreseptorer som danner G-proteinkoblede reseptorkomplekser i cellemembranene til visse nevroner og andre celler . De spiller flere roller, inkludert å fungere som den viktigste ende-reseptoren stimulert av acetylkolin frigjort fra postganglioniske fibre i det parasympatiske nervesystemet .

Muskarine reseptorer er så navngitt fordi de er mer følsomme for muskarin enn for nikotin . Deres kolleger er nikotiniske acetylkolinreseptorer (nAChR), reseptorionkanaler som også er viktige i det autonome nervesystemet . Mange legemidler og andre stoffer (for eksempel pilokarpin og skopolamin ) manipulerer disse to forskjellige reseptorene ved å virke som selektive agonister eller antagonister .

Funksjon

Acetylkolin (ACh) er en nevrotransmitter som finnes i hjernen , nevromuskulære veikryss og de autonome ganglier . Muskarine reseptorer brukes i følgende roller:

Gjenopprettingsreseptorer

Strukturen til Muskarin acetylkolin reseptor M2.

ACh brukes alltid som nevrotransmitter i det autonome ganglion . Nikotiniske reseptorer på det postganglioniske nevronet er ansvarlig for den første raske depolarisasjonen (Fast EPSP ) av nevronet. Som en konsekvens av dette blir nikotiniske reseptorer ofte sitert som reseptoren på postganglioniske nevroner ved ganglion . Imidlertid er den påfølgende hyperpolarisering ( IPSP ) og langsom depolarisering (Slow EPSP) som representerer utvinningen av det postganglioniske nevronet fra stimulering faktisk mediert av muskarine reseptorer, henholdsvis type M ₂ og M ₁ (omtalt nedenfor).

Perifere autonome fibre (sympatiske og parasympatiske fibre) er anatomisk kategorisert som enten preganglioniske eller postganglioniske fibre , deretter generalisert ytterligere som enten adrenerge fibre, frigjøring av noradrenalin eller kolinerge fibre, både som frigjør acetylkolin og uttrykker acetylkolinreseptorer. Både preganglioniske sympatiske fibre og preganglioniske parasympatiske fibre er kolinerge. De fleste postganglioniske sympatiske fibre er adrenerge: deres neurotransmitter er noradrenalin bortsett fra postganglioniske sympatiske fibre til svettekjertlene, piloerektile muskler i kroppshårene og skjelettmuskelarteriolene bruker ikke adrenalin/noradrenalin.

Den binyremarg er ansett som en sympatisk ganglion og, i likhet med andre sympatetisk ganglia, tilføres ved cholinerge preganglionic sympatiske fibre: acetylkolin er neurotransmitteren benyttet ved denne synapse. De kromaffinceller i binyremargen virker som "modifiserte neurons", frigir adrenalin og noradrenalin i blodstrømmen som hormoner i stedet for som neurotransmittere. De andre postganglioniske fibrene i det perifere autonome systemet tilhører den parasympatiske divisjonen; alle er kolinerge fibre, og bruker acetylkolin som nevrotransmitter.

Postganglioniske nevroner

En annen rolle for disse reseptorene er i krysset mellom det innerverte vevet og de postganglioniske nevronene i den parasympatiske delingen av det autonome nervesystemet. Her brukes acetylkolin igjen som en nevrotransmitter, og muskarine reseptorer danner de viktigste reseptorene på det innerverte vevet.

Innervert vev

Svært få deler av det sympatiske systemet bruker kolinerge reseptorer. I svettekjertlene er reseptorene av muskarin type. Det sympatiske nervesystemet har også noen preganglioniske nerver som avsluttes ved kromaffincellene i binyrebarken , som skiller ut adrenalin og noradrenalin i blodet. Noen tror at kromaffinceller er modifiserte postganglioniske CNS -fibre. I binyremedulla brukes acetylkolin som nevrotransmitter, og reseptoren er av nikotinisk type.

Det somatiske nervesystemet bruker en nikotinreseptor til acetylkolin i det neuromuskulære krysset.

Høyere sentralnervesystem

Muskarine acetylkolinreseptorer er også tilstede og distribuert gjennom det lokale nervesystemet, i postsynaptiske og pre-synaptiske stillinger. Det er også noen bevis for postsynaptiske reseptorer på sympatiske nevroner som lar det parasympatiske nervesystemet hemme sympatiske effekter.

Presynaptisk membran i det nevromuskulære krysset

Det er kjent at muskarine acetylkolinreseptorer også vises på den pre-synaptiske membranen til somatiske nevroner i det nevromuskulære krysset, der de er involvert i reguleringen av acetylkolinfrigivelse.

Form av muskarine reseptorer

Muskarine acetylkolinreseptorer tilhører en klasse metabotrope reseptorer som bruker G -proteiner som sin signalmekanisme. I slike reseptorer binder signalmolekylet ( liganden ) seg til en reseptor som har syv transmembrane regioner ; i dette tilfellet er liganden ACh. Denne reseptoren er bundet til intracellulære proteiner, kjent som G -proteiner, som starter informasjonskaskaden i cellen.

Derimot bruker nikotinreseptorer en ligand-gated ion-kanal mekanisme for signalering. I dette tilfellet får bindingen av ligandene til reseptoren en ionekanal til å åpne, slik at enten en eller flere spesifikke typer ioner (f.eks. K ⁺ , Na ⁺ , Ca ²⁺ ) kan diffundere inn i eller ut av cellen.

Reseptor isoformer

Klassifisering

Ved bruk av selektive radioaktivt merkede agonist- og antagoniststoffer er fem subtyper av muskarine reseptorer bestemt, kalt M ₁ -M ₅ (ved bruk av store bokstaver M og abonnentnummer). M ₁ , M ₃ , M ₅ reseptorer er koblet med Gq proteiner , mens M ₂ og M ₄ reseptorer er koblet med G _i/o proteiner. Det finnes andre klassifiseringssystemer. For eksempel er stoffet pirenzepin en muskarin antagonist (reduserer effekten av ACh), som er mye sterkere ved M ₁ -reseptorer enn det er ved andre undertyper. Aksepten av de forskjellige undertyper har foregått i numerisk rekkefølge: Derfor finnes det kilder som bare gjenkjenner M ₁ /M ₂ -skillet. Nyere studier har en tendens til å gjenkjenne M ₃ og de nyeste M ₄ . [1]

Genetiske forskjeller

I mellomtiden har genetikere og molekylærbiologer karakterisert fem gener som ser ut til å kode for muskarine reseptorer, kalt m1-m5 (små bokstaver m; intet abonnentnummer). Den første fire koden for farmakologiske typer M ₁ -M ₄ . Den femte, M ₅ , tilsvarer en undertype av reseptor som inntil nylig ikke hadde blitt påvist farmakologisk. Reseptorene M1 og M2 ble fastslått basert på partiell sekvensering av M ₁ og M ₂ reseptorproteiner. De andre ble funnet ved å søke etter homologi, ved hjelp av bioinformatiske teknikker.

Forskjell i G -proteiner

G-proteiner inneholder en alfa-subenhet som er avgjørende for funksjonen til reseptorer. Disse underenhetene kan ha en rekke former. Det er fire brede klasser av form av G-protein: G _s , G _i , G _q og G _12/13 . Muskarine reseptorer varierer i G -proteinet de er bundet til, med en viss korrelasjon i henhold til reseptortype. G -proteiner er også klassifisert i henhold til deres følsomhet for kolera toksin (CTX) og kikhoste (PTX, kikhoste). G _s og noen undertyper av G _i (G _αt og G _αg ) er utsatt for CTX. Bare G _i er utsatt for PTX, med unntak av en undertype av G _i (G _αz ) som er immun. Bare når de er bundet til en agonist, blir de G -proteinene som vanligvis er følsomme for PTX også utsatt for CTX.

De forskjellige G-protein-underenhetene virker ulikt på sekundære budbringere, oppregulering av fosfolipaser, nedregulering av cAMP, og så videre.

På grunn av de sterke korrelasjonene til muskarin reseptortype, er CTX og PTX nyttige eksperimentelle verktøy for å undersøke disse reseptorene.

M ₁ -reseptor

Denne reseptoren er funnet som medierer langsom EPSP ved ganglion i postganglioniske nerve, er vanlig i eksokrine kjertler og i CNS.

Det er hovedsakelig funnet bundet til G -proteiner i klasse G _q , som bruker oppregulering av fosfolipase C og derfor inositol trisfosfat og intracellulært kalsium som en signalvei. En reseptor som er så bundet, ville ikke være mottakelig for CTX eller PTX. Imidlertid har G _i (forårsaker en nedgang i cAMP nedstrøms ) og G _s (forårsaket en økning i cAMP) også vist seg å være involvert i interaksjoner i visse vev, og det ville derfor være utsatt for henholdsvis PTX og CTX.

M ₂ -reseptor

M ₂ muskarinreseptorene er lokalisert i hjerte og lunge. I hjertet virker de for å bremse pulsen under den normale baseline sinusrytmen , ved å senke depolariseringens hastighet . Hos mennesker under hvileforhold dominerer vagal aktivitet fremfor sympatisk aktivitet. Derfor vil inhibering av m2 -reseptorer (f.eks. Ved atropin) føre til en økning i hjertefrekvensen. De reduserer også moderat kontraktile krefter i atriell hjertemuskulatur , og reduserer ledningshastigheten til atrioventrikulær nod (AV -node). Det tjener også til å redusere kontraktilkreftene til ventrikulær muskel litt.

M ₂ muskarine reseptorer virker via en G _i skrive-reseptoren, noe som fører til en reduksjon i cAMP i cellen, hemming av spenningsstyrte Ca ²⁺ kanaler, og å øke utstrømningen av K ⁺ , i alminnelighet fører til hemmende-type effekter.

M ₃ -reseptor

M ₃ muskarinreseptorene er plassert mange steder i kroppen. De befinner seg i glatte muskler i blodårene, så vel som i lungene. Fordi M ₃ reseptoren er G _q -koblet og medierer en økning i intracellulært kalsium, er det vanligvis forårsaker sammentrekning av glatt muskulatur, så som det som observeres i løpet av bronkokonstriksjon og blære vannlating . Når det gjelder vaskulatur forårsaker imidlertid aktivering av M ₃ på vaskulære endotelceller økt syntese av nitrogenoksid , som diffunderer til tilstøtende vaskulære glatte muskelceller og forårsaker deres avslapning , og forklarer derved den paradoksale effekten av parasympatomimetikk på vaskulær tone og bronkiolær tone. Faktisk, direkte stimulering av vaskulær glatt muskel, medierer M ₃ vasokonstriksjon ved sykdommer der det vaskulære endotelet er forstyrret. M ₃ -reseptorene er også plassert i mange kjertler, noe som bidrar til å stimulere sekresjon i for eksempel spyttkjertlene, så vel som andre kjertler i kroppen.

I likhet med M ₁ muskarinreseptoren, er M ₃ -reseptorer G -proteiner i klasse G _q som oppregulerer fosfolipase C og derfor inositoltrisfosfat og intracellulært kalsium som en signalvei.

M ₄ -reseptor

M ₄ -reseptorer finnes i CNS.

M ₄ -reseptorer arbeid via G _jeg reseptorer for å redusere cAMP i cellen og således produsere generelt hemmende effekter. Mulig bronkospasme kan oppstå hvis den stimuleres av muskarine agonister

M ₅ -reseptor

Plassering av M ₅ -reseptorer er ikke godt kjent.

I likhet med M ₁ og M ₃ muskarinreseptoren, er M ₅ reseptorer koblet med G proteiner i klasse G _q som oppregulerer fosfolipase C og derfor inositol trisfosfat og intracellulært kalsium som en signalvei.

Farmakologisk anvendelse

Ligander som er rettet mot mAChR som for øyeblikket er godkjent for klinisk bruk inkluderer ikke-selektive antagonister for behandling av Parkinsons sykdom , atropin (for å utvide eleven ), skopolamin (brukes til å forhindre reisesyke ) og ipratropium (brukes ved behandling av KOL ) .

Se også

• Muskarin agonist
• Muskarin antagonist
• Nikotin acetylkolin reseptor
• Nikotin agonist
• Nikotin antagonist

Referanser

Eksterne linker

• Acetylkolin reseptorer (Muskarin)
• Reseptorer,+Muscarinic ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)